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國內(nèi)首次突破！豬的器官有望移植給人？團(tuán)隊(duì)最新解讀

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月03日 15:19

在我國，豬的器官有望移植給人了？

此前，國內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)將豬腎移植給猴，遲遲未能突破長(zhǎng)期存活（即超過 180 天），這也成為我國異種腎移植進(jìn)入臨床研究的最大瓶頸。

在全球兩例豬腎移植患者相繼死亡之際，我國異種移植領(lǐng)域研究出現(xiàn)了重大突破。

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院陳剛教授團(tuán)隊(duì)將基因編輯豬腎移植至獼猴體內(nèi)后，獼猴成功存活超過 180 天——為國內(nèi)首次達(dá)到。

陳剛教授表示：「對(duì)于異種移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而言，存活 180 天以上即代表著達(dá)到長(zhǎng)期存活?！?/p>

但在第 184 天時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)主動(dòng)終止了實(shí)驗(yàn)，切除了移植的豬腎。

圖源：團(tuán)隊(duì)提供

實(shí)驗(yàn)為何終止？從獼猴到人體還有多遠(yuǎn)？

丁香園特別邀請(qǐng)到華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植所副所長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)移植基礎(chǔ)學(xué)組組長(zhǎng) 陳剛教授，介紹團(tuán)隊(duì)此次取得的進(jìn)展，并分享國際異種移植領(lǐng)域研究的情況。

180 天：國際公認(rèn)的門檻

「之所以目標(biāo)定在了 180 天，是因?yàn)閷?duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物的異種移植實(shí)驗(yàn)而言，這才算屬于長(zhǎng)期存活。」

陳剛教授表示，此前全球范圍內(nèi)很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、比如說豬器官移植到恒河猴類（獼猴、食蟹猴等）的實(shí)驗(yàn)中，迄今為止只有 19 例達(dá)到了存活半年以上。所以目前該研究領(lǐng)域廣泛認(rèn)為：「存活 180 天」可以作為一個(gè)長(zhǎng)期存活的標(biāo)準(zhǔn)。

想要達(dá)到「實(shí)驗(yàn)猴存活 180 天」，主要存在以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)和難點(diǎn)：

（1）首先從移植后早期的角度看，豬的腎臟跟人的腎臟相比，更容易遭受缺血再灌注損傷，這會(huì)影響豬腎臟在移植后早期的功能恢復(fù)。

（2）在人或猴等靈長(zhǎng)類的外周血天然抗體里，存在抗供體豬的抗體，目前已通過基因敲除技術(shù)敲除了其中 3 個(gè)主要的異種抗原，但對(duì)于猴子來說，還有一些未知的抗豬抗體存在。因此當(dāng)移植完成后的早期，輕則導(dǎo)致凝血功能障礙或移植物功能受損，重則出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)或急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。

領(lǐng)域相關(guān)研究中大部分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都在一個(gè)月內(nèi)就失敗了，主要就是因?yàn)橐陨线@些免疫學(xué)損傷還沒有能夠完全避免。

（3）在移植術(shù)后的后期，主要有免疫方面以及凝血功能兩大方面的難點(diǎn)。

上下滑動(dòng)查看移植后期難點(diǎn)

在免疫方面，豬的抗原跟人仍有較大的差別。如果存在一些具有免疫源性的其他的豬抗原，而我們的免疫措施并沒有能夠完全抑制受者的淋巴細(xì)胞反應(yīng)的話，就可能會(huì)激活受者的淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞性排斥反應(yīng)或抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)等。

在凝血功能方面，由于跨物種移植本身就是一個(gè)比較特殊的現(xiàn)象，容易出現(xiàn)凝血功能的失衡。一旦失衡，豬的器官內(nèi)很可能形成微血栓、導(dǎo)致血栓性微血管?。═MA）。現(xiàn)在國際上所報(bào)道的豬腎臟移植到獼猴或者到狒狒的實(shí)驗(yàn)里面， TMA 也是常見的失敗原因。

最后就是移植后感染的問題。我們觀察到在手術(shù)后 1～2 個(gè)月之后，猴子容易出現(xiàn)細(xì)菌或者病毒感染，非常影響移植物的長(zhǎng)期存活。團(tuán)隊(duì)在此前的實(shí)驗(yàn)中也出現(xiàn)了 2 例因?yàn)楦腥?、移植物只分別存活 51 天及 70 天的案例；在國外（包括哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院等），也同樣有不少病例都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了腺病毒感染、最后導(dǎo)致受者死亡。

國內(nèi)首例長(zhǎng)期存活，為何在 184 天主動(dòng)終止？

在此次存活超過 180 天的受體猴以前，陳剛教授團(tuán)隊(duì)在豬到非人靈長(zhǎng)類的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行了多年的探索。

從 2019 年至 2023 年，團(tuán)隊(duì)共實(shí)施了 21 例豬到獼猴的異種腎移植。陳剛教授表示：「在這個(gè)階段，我們積累了不少的經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，也得到了一些重要的教訓(xùn)，其中關(guān)鍵的一環(huán)就是豬巨細(xì)胞病毒感染（pCMV）。」

此前，團(tuán)隊(duì)實(shí)施的 15 例異種腎移植都使用同一個(gè)來源的豬，最終存活都不超過 32 天，而幾乎所有腎臟移植物都檢測(cè)到了大量豬巨細(xì)胞病毒（pCMV）的擴(kuò)增；結(jié)合國際上的報(bào)道，美國、韓國、日本都有過 pCMV 導(dǎo)致整體移植效果無法超過一個(gè)月的情況，團(tuán)隊(duì)最終發(fā)現(xiàn)：供體豬很容易攜帶 pCMV，會(huì)對(duì)異種移植造成致命的影響。

陳剛教授表示：「在普通環(huán)境里飼養(yǎng)的豬基本上都是 pCMV 陽性，只有剛生下來或者剖腹產(chǎn)出生的小豬崽是 pCMV 陰性，但也會(huì)在后天感染，感染巨細(xì)胞病毒的豬并不會(huì)發(fā)病，但在移植后對(duì)受體猴影響巨大?！?/p>

想要得到 pCMV 陰性的豬，就必須剖腹產(chǎn)、告別母乳喂養(yǎng)，并且小豬崽不能在普通環(huán)境內(nèi)飼養(yǎng)。從去年開始，提供基因編輯豬的公司通過剖腹產(chǎn)、在潔凈設(shè)施內(nèi)隔離并人工飼養(yǎng)小豬崽，最終獲得了成長(zhǎng)到需要的供體大小、同時(shí) pCMV 陰性的豬。

此次存活超過 180 天的供體豬腎，就來源于此。

上下滑動(dòng)查看其他前期實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備關(guān)鍵點(diǎn)

1、在免疫抑制方案上面，團(tuán)隊(duì)經(jīng)過了非常充分的討論。

在國際上，凡是沒有使用抗 CD40 或者是 CD154 抗體的團(tuán)隊(duì)，就沒有一例長(zhǎng)期存活的；在這次實(shí)驗(yàn)前，我們獲得了高質(zhì)量的抗 CD154 抗體，這也是成功的關(guān)鍵之一。

此外，抗補(bǔ)體治療對(duì)異種移植也非常關(guān)鍵。由于物種差異，臨床上常見的幾款抗補(bǔ)體藥物對(duì)猴的效價(jià)并不高，因此團(tuán)隊(duì)從國外購買到 C1 脂酶抑制劑，在免疫抑制方面發(fā)揮了一定的輔助作用。

2、手術(shù)前篩選：需要通過一些免疫學(xué)檢測(cè)手段篩選免疫低危的獼猴作為受者。

因?yàn)槟壳暗幕蚓庉嬝i主要針對(duì)人類設(shè)計(jì)，對(duì)于獼猴來說，它有很多未知的天然抗體存在，因此團(tuán)隊(duì)必須篩選抗供體豬 IgG 和 IgM 都比較低的猴子才有可能成功，這在國際上也被非常注重——如果預(yù)存的抗豬抗體比較高，受體猴往往活不過 1 個(gè)月。

因此目前在每 50～60 只猴里，團(tuán)隊(duì)只能篩選出 2~4 只這種免疫低危的猴進(jìn)行試驗(yàn)，才有可能達(dá)到半年以上的長(zhǎng)期存活。

3、感染的預(yù)防：這次試驗(yàn)前，團(tuán)隊(duì)專門準(zhǔn)備了能夠消毒隔離的術(shù)后猴子飼養(yǎng)觀察間，猴子單獨(dú)飼養(yǎng)，房間每天消毒，并在相對(duì)潔凈環(huán)境內(nèi)進(jìn)行相關(guān)操作。此次存活超過 180 天的受體猴以及上個(gè)月剛進(jìn)行豬腎移植的 2 例受體猴，移植術(shù)后都在這樣的環(huán)境中生活。

但在 184 天時(shí)，該受體猴迎來了實(shí)驗(yàn)的終結(jié)。

「猴在前 5 個(gè)月時(shí)一切正常。在第 6 個(gè)月開始時(shí)，該猴雖然血肌酐指標(biāo)水平正常，但出現(xiàn)了蛋白尿、并逐漸加重?！?/p>

最終，陳剛教授團(tuán)隊(duì)在第 184 天時(shí)主動(dòng)終止了實(shí)驗(yàn)，并將腎臟取出、抽取血樣本進(jìn)一步分析，病理證實(shí)發(fā)生了新生異種抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)。

丁香園

豬心、豬腎、豬肝移植，有何不同？

截至目前，全球范圍共完成了 2 例豬心活體移植和 2 例豬腎活體移植，然而患者生存時(shí)長(zhǎng)均未超過 2 個(gè)月。

豬心移植團(tuán)隊(duì)的多組學(xué)研究認(rèn)為，缺血再灌注損傷依然是異種移植術(shù)后死亡的瓶頸，而在豬腎移植方面，主要需要攻克的難點(diǎn)則有所差異。

陳剛教授：不同的異種器官之間，移植后雖然有很多免疫學(xué)機(jī)制相同，但在其他方面還存在較大的區(qū)別。因此雖然某一個(gè)器官已經(jīng)獲得了成功、或者說已經(jīng)可以在臨床進(jìn)行應(yīng)用，并不代表另外一種器官也能在臨床應(yīng)用，這尤其體現(xiàn)在肝臟上面。

肝臟非常容易損傷、募集和破壞血小板，會(huì)引起非常嚴(yán)重的凝血障礙；再者，豬肝所產(chǎn)生的蛋白和免疫活性物質(zhì)或分子對(duì)人體來說不一定具有很好的活性，所以目前國際上，大家暫時(shí)對(duì)于全肝異種移植不抱樂觀態(tài)度，僅較少團(tuán)隊(duì)去研究全肝異種移植。

心臟和腎臟是目前有希望走上臨床的兩個(gè)器官，但兩者也存在著一定的差異。

比如說在器官保存方面，心臟比腎臟更容易出現(xiàn)缺血再灌注損傷。在臨床上，心臟的保存安全時(shí)間窗只有 4～6 個(gè)小時(shí)，很難在保存 10 小時(shí)移植后復(fù)跳、恢復(fù)正常功能。而腎臟在現(xiàn)有的器官保存液的作用下，保存 72 小時(shí)之內(nèi)都可能存活，更加耐受缺血再灌注損傷。

另外，采用一定的措施可以使腎臟盡可能減輕缺血再灌注損傷。在我們的「豬-獼猴」實(shí)驗(yàn)中，我們采用了多種策略，比如把供體豬和受者猴同時(shí)麻醉，在取下腎臟、灌洗后很快移植到受者猴體內(nèi)，熱缺血時(shí)間基本小于 1 分鐘，冷缺血時(shí)間在 2 個(gè)小時(shí)以內(nèi)，所以在這樣的情況下，缺血再灌注損傷非常輕微。

根據(jù)國際上目前已有的報(bào)道，在腎臟方面，我們需要攻克的難點(diǎn)主要依舊在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)以及血栓性微血管病，這兩方面還有很多新的機(jī)制、預(yù)防和治療措施需要進(jìn)一步研究，如能成功加以克服，將來成功的幾率或許會(huì)更大。

丁香園

從獼猴到人，還有多遠(yuǎn)？

陳剛教授：從國際上的專家共識(shí)來說，一只豬想要「走上臨床」，第一步必須在靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行驗(yàn)證，達(dá)到大家認(rèn)可的效果，即十幾年來被國際公認(rèn)的「大于 60% 的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能夠存活超過 6 個(gè)月」——這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到后，才有可能應(yīng)用于人體。

（1）在真正運(yùn)用于人體之前，國際上還推薦使用腦死亡的遺體做亞臨床試驗(yàn)、進(jìn)行短期的安全性驗(yàn)證。

腦死亡的遺體一般來說只能是 1～2 周的短期觀察，其意義主要在于驗(yàn)證這種供體豬的單腎是否能夠完全替代一個(gè)成年人的腎功能，猴子只有幾公斤，而一個(gè)成年人體重約 50 公斤以上，因此豬腎移植到獼猴的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能完全代表移植到人體的結(jié)果。

與此同時(shí)，也需觀察生理指標(biāo)的適配性、安全性。如果在短期內(nèi)完全正常，那么就預(yù)示著移植到真正的人類活體后，至少短期內(nèi)效果較好、才有希望取得成功。

（2）倫理學(xué)問題：如果要做臨床試驗(yàn)，到底選哪一類人群更為合適？

這是研究領(lǐng)域一直研究探討的問題，哪些患者來接受最早的試驗(yàn)并非單純看患者自身的意愿，還需要國家相關(guān)部門的嚴(yán)格審查和批準(zhǔn)。

（3）生物安全性：個(gè)體感染與跨物種的群體感染問題。

受體猴我們可以在隔離環(huán)境飼養(yǎng)以避免感染，但一旦接受移植的是患者，他最終會(huì)出院、回到社會(huì)環(huán)境中，個(gè)體感染的幾率比受體猴更高。此外，對(duì)于群體來說，雖然迄今為止還沒有任何證據(jù)表明有可能出現(xiàn)群體性感染，但將來如果真的走到人體試驗(yàn)這一步，還需要嚴(yán)密的觀察和追蹤、避免群體感染性事件的發(fā)生。

丁香園

在豬腎-獼猴移植方面，團(tuán)隊(duì)接下來努力的方向？

陳剛教授：團(tuán)隊(duì)接下來努力的方向主要包括以下三點(diǎn)：

首先，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上，采用目前所用的這款「兩敲兩轉(zhuǎn)」基因編輯豬完成一組包含 8～10 例動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，看能否達(dá)到 60% 以上的案例存活超過 6 個(gè)月。

其次，探索敲除或轉(zhuǎn)入更多基因、對(duì)基因編輯豬進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化。

最后，團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備嘗試更多的誘導(dǎo)免疫耐受措施，進(jìn)一步提高長(zhǎng)期存活率以及長(zhǎng)期存活時(shí)間。

比如說，嘗試進(jìn)行「胸腺腎」（同時(shí)包括豬胸腺與豬腎）移植，有可能顯著降低異種免疫反應(yīng)性。該方案最早由哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)提出，同時(shí)也被用于國際上第二例豬腎移植患者。但該案例不足之處在于使用的為單基因敲除豬，這在中國人群中是不可行的——我國人群還存在高水平的針對(duì)另外一種異種抗原的天然抗體。因此團(tuán)隊(duì)計(jì)劃，嘗試在三基因敲除豬的基礎(chǔ)上進(jìn)行豬的「胸腺腎」移植。

此外，團(tuán)隊(duì)正在擴(kuò)增一種具有異種抗原特異性的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞——這種調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞主要針對(duì)豬的抗原，過繼輸注到受者后有望有效抑制異種免疫反應(yīng)。

丁香園

在異種移植領(lǐng)域，國內(nèi)外的發(fā)展有何異同，各自優(yōu)勢(shì)如何？

陳剛教授：目前幾乎報(bào)道的所有大的進(jìn)展和成績(jī)主要來源于美國，這一方面基于其使用的基因編輯豬質(zhì)量較高。

比如一種「三敲七轉(zhuǎn)」的基因編輯豬，有團(tuán)隊(duì)使用該類豬作為器官供體、6 只狒狒作為受體，其中 1 例存活超過 5 個(gè)月，4 例存活超過半年，這也是全球范圍內(nèi)目前為止唯一一個(gè)連續(xù)實(shí)驗(yàn)案例都能接近或超過半年的團(tuán)隊(duì)；此外，哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)在獼猴實(shí)驗(yàn)中還有案例存活超過了 2 年。

我國的基因編輯豬技術(shù)已經(jīng)接近國際先進(jìn)水平，但對(duì)于基因編輯豬的研發(fā)和改進(jìn)需要更多的資金支持；另一方面，國內(nèi)真正從事異種移植研究的團(tuán)隊(duì)比較缺乏，還期待更多的專家參與到研究中來。

策劃：sysoon｜監(jiān)制：carollero

題圖來源：陳剛教授團(tuán)隊(duì)

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