類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）主要見于育齡期女性，故生育健康及改變善病情抗風(fēng)濕藥 (Disease-modifying anti-rheumatic drugs ，DMARDs) 等藥物的安全使用是廣大臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點之一。來自澳大利亞的 Sharon 等就近年來的相關(guān)進展，作一總結(jié)，其文章發(fā)表在 2016 年的 International Journal of Rheumatic Diseases 雜志上。

近年來，一些新型的治療方法，尤其是生物制劑正在逐步應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。雖然目前這些新型藥物的長期隨訪數(shù)據(jù)較少，但越來越多的患者正在開始使用這些藥物，因此，療效觀察數(shù)據(jù)是指日可待的。

Sharon 等主要總結(jié)了現(xiàn)有的非甾類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥和生物制劑在妊娠哺乳期用藥安全的相關(guān)資料。

抗炎藥物

1. 非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）

RA 的一般管理途徑是當(dāng) DMARDs 治療有效控制病情后，即停止使用非甾體抗炎藥，但仍然有部分患者繼續(xù)使用非甾體抗炎藥來緩解疼痛。非甾體抗炎藥被列為妊娠期 C 類藥物。動物和人體實驗研究表明，非甾體抗炎藥可以抑制排卵和胚胎著床，一般建議在早期妊娠或確認妊娠時即停止使用。

另有研究結(jié)果提示在早期妊娠時使用非甾體類抗炎藥，自然流產(chǎn)風(fēng)險增加。盡管，目前非甾體類抗炎藥的具體潛在影響仍不明確，但一般建議在早期妊娠時應(yīng)謹慎使用非甾體抗炎藥物。

由于 COX-1 和 COX-2 可在血管內(nèi)皮細胞和動脈導(dǎo)管平滑肌上表達，非甾體抗炎藥會導(dǎo)致動脈導(dǎo)管在第三個月時過早關(guān)閉，故應(yīng)在妊娠 30 周時停止使用。

2. 糖皮質(zhì)激素（Corticosteroids）

同 NSAIDs 類藥物一樣，激素只是作為控制病情的暫時性輔助藥物，但在臨床治療中，仍有大量 RA 患者持續(xù)使用激素類藥物。不含氟的皮質(zhì)類固醇包括潑尼松龍、潑尼松被列為 A 類藥物，90% 被胎盤脫氫酶代謝，10% 可到達胎兒。動物研究顯示使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致腭裂、白內(nèi)障、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和生長受限。

考慮到這些潛在風(fēng)險，早期妊娠時應(yīng)減少糖皮質(zhì)激素的用量。晚期妊娠使用糖皮質(zhì)激素會增加妊娠期糖尿病，妊娠期高血壓、胎膜早破及宮內(nèi)發(fā)育遲緩等疾病的發(fā)病風(fēng)險，所以晚期妊娠時應(yīng)將激素的劑量減少到最小劑量。如果需要關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，非氟化的甲基潑尼松龍是首選的藥物。

改變病情抗風(fēng)濕藥（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)

1. 柳氮磺胺吡啶 (SSZ)

SSZ 經(jīng)常單獨或作為聯(lián)合治療 RA 的藥物，在 IBD 中也廣泛使用。因該藥在妊娠期間使用是相對安全的，被列為 A 類藥物，推薦劑量 2 g/d。由于 SSZ 是葉酸拮抗劑，所以在妊娠前和妊娠期，均需補充葉酸。SSZ 中的磺胺吡啶會阻礙精子的產(chǎn)生、降低精子的活力和質(zhì)量，但這些影響是可逆的，所以建議男性 RA 患者停藥 3 個月后再授孕。

2. 硫酸羥氯喹（HCQ）

HCQ 是抗瘧藥物，具有免疫調(diào)節(jié)功能，在 RA 的治療中經(jīng)常單獨使用或聯(lián)合治療。有關(guān) HCQ 在 RA 中的安全用藥資料較少，因此，在臨床治療中，一般認為妊娠期使用 HCQ 是比較安全的，屬 D 類藥物。

3. 甲氨蝶呤（MTX）

MTX 是葉酸拮抗劑，主要用于治療中重度 RA 患者。研究證實 MTX 有明確的胚胎致畸性，因此，被列為 D 類藥物，妊娠期禁止使用。由于 MTX 可在細胞中積聚，幾周內(nèi)才會從組織中代謝，因此，一般建議男女雙方妊娠前需停用 MTX 至少 3 個月，在妊娠前及早期妊娠時均需補充足量葉酸。

4. 來氟米特（LEF）

LEF 是嘧啶拮抗劑，抑制增殖，主要用于治療中重度 RA 患者。由于 LEF 具有胚胎毒性和致畸作用，歸為 X 類藥物。LEF 活性代謝產(chǎn)物半衰期長，停藥 2 年后仍可在血漿中檢測到，所以計劃懷孕的女性患者應(yīng)連續(xù) 11 天進行消膽胺洗脫治療，每次 8 g，每日三次。要求 2 次檢測血漿藥物濃度均＜0.02 μg/ml 即可（間隔至少 2 周）。

男性 RA 患者也需注意。如果患者在使用 MTX 或 LEF 期間發(fā)生意外懷孕，應(yīng)立即停止妊娠，同時應(yīng)向遺傳學(xué)及婦產(chǎn)科專家咨詢，對相關(guān)風(fēng)險及后續(xù)治療進行評估和管理。

生物制劑

1. 腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI）

TNFI 是目前研究最多的生物制 劑。主要包括英夫利昔、依那西普、戈利木單抗、阿達木單抗和賽妥珠單抗等。在妊娠的前三個月，TNFI 很少進入胎兒血液循環(huán)，尚無動物實驗或人體前瞻性對照試驗證實妊娠期使用 TNFI 可引起不良后果，因此認為風(fēng)險較低。由于阿達單抗很少進入胎兒循環(huán)，理論上認為其安全性優(yōu)于其他 TNFI 藥物。

2. 利妥昔單抗（Rituximab）

利妥昔單抗是抗 B 細胞表面 CD20 的單克隆抗體。妊娠前或妊娠早期給藥后是否有不良作用目前尚無定論，考慮到利妥昔單抗的半衰期較長，故建議女性患者在妊娠前停用利妥昔單抗至少 12 個月。

3. 阿巴西普（Abatacept）

阿巴西普是細胞毒性 T 淋巴細胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4 和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制 T 細胞活化。阿巴西普可通過胎盤，目前尚無動物實驗證實有致胎兒畸形作用，列為 C 類藥物。但因用藥經(jīng)驗不足，不推薦用于妊娠和哺乳期。建議妊娠前停止給藥至少 10 周。

4. 妥珠單抗（Tocilizumab）

妥珠單抗是 IL-6 受體的單克隆抗體，屬于 C 類藥物，目前用藥經(jīng)驗不足，不推薦妊娠哺乳期使用，且男女雙方均應(yīng)停藥 3～6 個月后再嘗試懷孕。

哺乳期安全用藥須知

母乳喂養(yǎng)對母親和嬰兒均是有益的。國家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會推薦嬰兒純母乳喂養(yǎng)一般持續(xù)到 6 個月的月齡，如母親和孩子愿意，也可持續(xù)至 12 個月以后。由于并非所有藥物在哺乳期間使用都是安全的，如有特殊要求，需要停止母乳喂養(yǎng)。

藥物分泌到乳汁的量主要取決于其物理特性和藥代動力學(xué)。一般認為短期內(nèi)使用非甾體類抗炎藥風(fēng)險較低，優(yōu)先選擇短效非甾體類抗炎藥，如布洛芬，但因有抗血小板作用，如果嬰兒出現(xiàn)血小板減少癥，應(yīng)該避免使用。母乳喂養(yǎng)期間使用強的松龍也相對安全，一般建議在服藥 4 小時后再進行喂養(yǎng)，減小影響。

DMARDs 藥物中，哺乳期使用 HCQ 和 SSZ 也是安全的，而 MTX 和 LEF 則不推薦使用。早產(chǎn)嬰兒在母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)避免接觸 SSZ，會引起高膽紅素血癥或葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏癥，其代謝產(chǎn)物可以取代膽紅素而引起新生兒黃疸。

哺乳期禁忌使用 MTX 和 LEF。盡管分泌到乳汁中的 MTX 含量非常低，但在 RA 治療中使用的周劑量是否會對嬰兒產(chǎn)生不良影響，目前尚不明確。由于 MTX 可在組織中蓄積，免疫抑制及不利于對生長發(fā)育，因此，一般不推薦使用。LEF 的半衰期較長，對嬰兒也會產(chǎn)生不良影響，因此，也不推薦使用。

雖然關(guān)于哺乳期 TNFI 安全用藥資料較少，但其分子量較大，難以分泌到乳汁，在胃腸道中會被破壞，嬰兒難以吸收，因此風(fēng)險較小。如在哺乳期使用 TNFI，應(yīng)獲得患者的知情同意，并監(jiān)測相關(guān)副反應(yīng)。目前尚無有關(guān)利妥昔單抗，阿貝西普及妥珠單抗的安全用藥報道，因此，在哺乳期最好避免使用。

總結(jié)

對于年輕的女性 RA 患者，孕前咨詢及藥物的審查是非常重要的。在妊娠前、妊娠期和哺乳期有效控制病情，對母親和孩子都是有利的。盡管目前高質(zhì)量的質(zhì)控研究較少，但 Sharon 等所總結(jié)的相關(guān)信息，對患者及其家庭成員權(quán)衡 RA 治療中的利與弊也是大有裨益的。今后的研究及妊娠期藥物安全監(jiān)管應(yīng)重點關(guān)注 DMARDs 藥物及生物制劑使用中的的一些不確定因素。

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