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CDE老師文章：FDA《新藥和生物制品獲益

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年09月24日 06:47

作者｜蕭惠來（CDE ）

內(nèi)容來源｜藥物評價研究 2022.2

美國食品藥品管理局（FDA）于2021年9月發(fā)布了《新藥和生物制品的獲益-風險評估供企業(yè)用的指導原則》（草案），詳細介紹了FDA目前采用的新藥審評的獲益-風險評估的“獲益-風險框架”方法。該指導原則用最大的篇幅討論了新藥注冊申請人為 FDA獲益-風險評估提供信息、上市前應(yīng)采取的行動，也簡要介紹了上市后應(yīng)采取的措施。中國目前還沒有類似的指導原則，詳細介紹FDA該指導原則，期望對國內(nèi)藥品監(jiān)管部門的新藥和新生物制品的獲益-風險評估有所啟迪，特別是對藥品注冊申請人在新藥和新生物制品全生命周期，尤其是在開發(fā)過程中，為藥品監(jiān)管部門提供獲益-風險評估信息的行動有幫助，從而有益于加速藥品審評的進程以及對申報藥品做出準確審評結(jié)論。

美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于 2021年9月發(fā)布了《新藥和生物制品的獲益-風險評估供企業(yè)用的指導原則》（草案）［1］。該指導原則主要是向藥品注冊申請人（下文簡稱“申請人”）說明 FDA 為了做出新藥和新生物制品的某些上市前和上市后監(jiān)管決策，如何進行獲益-風險評估，以及申請人應(yīng)如何通過開發(fā)項目的設(shè)計和實施為FDA的獲益-風險評估提供信息。

中國目前還沒有類似的指導原則，本文詳細介紹FDA該指導原則，期望對國內(nèi)藥品監(jiān)管部門的新藥和新生物制品的獲益-風險評估有所啟迪，也對申請人在新藥和新生物制品開發(fā)過程中，為藥品監(jiān)管部門提供獲益-風險評估信息的行動有所幫助，從而有益于加速審評的進程以及對申報品種做出準確結(jié)論。

一、該指導原則的前言

該指導原則的目的是向藥品申請人和其他利益相關(guān)者闡明，F(xiàn)DA對根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C Act）第505（c）節(jié)提交的新藥申請（new drug applications，NDA），以及根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（Public Health Service Act，PHS Act）第351（a）節(jié)提交的生物制品許可證申請（biologics license applications，BLA），做出某些上市前和上市后監(jiān)管決策，如何考慮藥品的益處、風險和風險管理措施。該指導原則首先闡明了藥物評價和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）以及生物制品評價和研究中心（Center forBiologics Evaluation and Research，CBER）獲益-風險評估的重要考慮因素，包括如何使用患者體驗數(shù)據(jù)進行獲益-風險評估。然后討論了申請人如何通過開發(fā)方案的設(shè)計和實施，為 FDA 的獲益-風險評估提供信息，以及他們應(yīng)如何在上市申請中提供獲益和風險信息。它還討論了FDA和申請人之間，與NDA或BLA開發(fā)相關(guān)的獲益-風險的互動機會。該指導原則最后給出了獲益-風險評估的其他考慮，這為上市后的監(jiān)管決策提供了依據(jù)。
在該指導原則中，術(shù)語患者體驗數(shù)據(jù)（patientexperience data）包括（1）由任何人（包括患者、患者家屬成員和家庭護理員、患者權(quán)益組織、疾病研究基金會、研究人員和藥物生產(chǎn)商）收集的數(shù)據(jù)，以及（2）旨在提供患者對疾病或狀況體驗的信息，包括：（a）這類疾病或狀態(tài)或相關(guān)治療對患者生活的影響（包括身體和社會心理影響），（b）患者對這類疾病或狀態(tài)的治療偏好。該指導原則適用于從上市前批準到上市后狀態(tài)，為支持有關(guān)NDA或BLA的某些監(jiān)管決策，而進行的獲益-風險評估。這包括有關(guān)批準的任何監(jiān)管要求的決策，例如在批準的說明書中包含加框警告、上市后研究要求和承諾以及風險評估和緩解策略（risk evaluation and mitigation strategies，REMS）。這些監(jiān)管決策是根據(jù)特定的，適用的法律和監(jiān)管機構(gòu)及標準做出的。該指導原則涉及其中一些機構(gòu)，但并未試圖列出或涉及的所有些機構(gòu)。該指導原則不直接涉及整個藥物開發(fā)生命周期中，可能發(fā)生的其他監(jiān)管決策，例如關(guān)于研究性新藥（investigational new drug，IND）首次人體試驗和擴大使用申請的決策，這也可能需要FDA考慮關(guān)于研究性或上市藥物的益處和風險的信息。然而，該指導原則中討論的設(shè)想可能仍然與這些其他類型的決定相關(guān)。FDA根據(jù)2017年《FDA再授權(quán)法》（FDA Reauthorization Act）標題 I 下，《處方藥使用者收費法》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）第六次授權(quán)的目標以及《21世紀治療法》（21st CenturyCures Act）第3002（c）（8）節(jié)的要求，制定了該指導文件，頒布了關(guān)于使用相關(guān)患者體驗數(shù)據(jù)和相關(guān)信息，為監(jiān)管決策提供信息的指導原則。該指導原則借鑒并符合國際協(xié)調(diào)理事會（International Councilfor Harmonization，ICH）的“M4E（R2）：通用技術(shù)文件（Common Technical Document，CTD）-有效性”［ICH M4E（R2）］供企業(yè)用的指導原則［2］。

二、 FDA的新藥和生物制品獲益-風險評估的方法

2.1 監(jiān)管背景根據(jù)FD&C Act，對于批準在美國上市的新藥，F(xiàn)DA必須確定該藥物在產(chǎn)品說明書中規(guī)定、推薦或建議的條件下使用，是安全有效的。按照這一標準證明有效性，需要實質(zhì)性證據(jù)（substantial evidence）表明，該藥物具有其聲稱或表示具有的效應(yīng)［3］。因為所有藥物都可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，證明安全性需要顯示藥物的益處大于風險。只有在證明產(chǎn)品“安全、純凈和有效”的情況下，才頒發(fā)生物制品許可證。效力（potency）長期以來被解釋為包括有效性（effectiveness）。FDA還一般認為有效性的“實質(zhì)性證據(jù)”對于支持許可證發(fā)放是必要的。“實質(zhì)性證據(jù)”標準是指證明藥物有益證據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量，見《提供人用藥品和生物制品有效性臨床證據(jù)》供企業(yè)用的指導原則［3］。FDA還發(fā)布了1份關(guān)于該主題的公開解釋指導原則草案，題為《證明人用藥品和生物制品有效性的實質(zhì)性證據(jù)》［4］。最終，該指導原則將代表FDA對該主題的當前看法。因此，獲益-風險評估被納入FDA的新藥和生物制品上市申請的監(jiān)管審評。從廣義上來說，在FDA 藥品監(jiān)管背景下的獲益-風險評估是對在批準的產(chǎn)品說明書中所述的使用條件下，藥品的益處（及其不確定性）是否超過風險（及其不確定性和風險管理方法），做出基于信息的判斷。就該指導原則而言，關(guān)鍵益處是對開發(fā)方案研究中，主要和其他臨床重要終點一般評估的有利效應(yīng)；關(guān)鍵風險是指從臨床和（或）公共衛(wèi)生角度來看，就其頻率和（或）嚴重程度和（或）嚴重性而言，非常重要的不利效應(yīng)。獲益-風險評估考慮申請人在NDA或BLA中提交的安全性和有效性的廣泛證據(jù)，以及許多其他因素，包括藥物擬用于治療或預防疾病的性質(zhì)和嚴重性、其他可用療法的益處和風險，以及確保該藥物的益處大于其風險所需的任何風險管理方法。當藥物的益處被確定為具有臨床意義，并且該藥物的安全性特征良好且未發(fā)現(xiàn)嚴重的安全風險時，新藥的獲益-風險評估可能很簡單。在確定或預期存在潛在嚴重安全風險的情況下，如威脅生命或與有意義的發(fā)病率相關(guān)的風險，獲益-風險評估變得更具挑戰(zhàn)性。在這些情況下，做出基于信息的判斷，即藥物具有良好的獲益-風險特點，需要確定該藥物的益處和風險已充分描述，并且如果該產(chǎn)品獲得批準，對適應(yīng)癥人群的益處將超過安全風險。這種確定需要對現(xiàn)有證據(jù)的充分評估，識別數(shù)據(jù)差距，并仔細考慮一系列復雜的因素，包括疾病的嚴重程度、患者人群和現(xiàn)有治療狀況。在預計有嚴重風險的情況下，某些發(fā)現(xiàn)可能支持有利的藥物獲益-風險特點，從而支持批準。如果藥物在嚴重或危及生命的疾病或狀態(tài)的最重要臨床結(jié)果中，清楚表明有直接和有意義的益處，F(xiàn)DA可確定該藥物具有良好的風險特征。或者，可以確定該藥物具有超過當前可用治療的特殊的重要優(yōu)勢（如對現(xiàn)有治療無效的患者有效，或可治療當前療法未解決的重要臨床結(jié)果）。有利的獲益-風險評估可能還需要，證明采用適當措施，上市后可將風險控制在可接受的水平。最后，在某些情況下，可以通過確定獲益大于風險的亞人群（如以疾病嚴重程度、遺傳、病理生理或歷史等因素為特點），確立有利的獲益-風險評估（即使在更廣泛的人群中并不是這樣），然后將藥物說明書的適應(yīng)癥指向該人群。這也可能適用于迅速緩解癥狀或改善患者功能的藥物，如在開始用藥后不久沒有獲益的患者，可以停止用藥并降低其個人風險。整體獲益-風險評估與個體評估之間可能存在矛盾。所謂整體獲益-風險評估是指對預期患者群的評估，而個體評估是指處方醫(yī)生和患者對單一患者具體情況和條件的評估。例如，F(xiàn)DA可能得出結(jié)論，如果一種藥物獲得批準，群體的嚴重不良事件的預期頻率（如果獲得批準）將超過該藥物的益處，即使一些患者可能愿意接受這類風險。例如，當藥物的益處不大，并且很難預測或減輕嚴重的、不可逆的不良事件時，就會出現(xiàn)這種情況。如果能夠確定最有可能獲得最大獲益、最小風險或兩者兼而有之的個體或亞群，則對預期人群的獲益-風險評估，很可能是有利的，并且可使患者及其醫(yī)療保健提供者的個人決定，得到更好的信息。在某些情況下，如在對用于診斷和治療傳染病的藥物或被確定為受管制藥品的藥物審評時［5］，F(xiàn)DA 的獲益-風險評估包括目標患者群和其他人群的更廣泛的公共衛(wèi)生考慮因素，如與誤用、意外接觸相關(guān)的風險，或疾病傳播。FDA 的獲益-風險評估包括具體案例的科學和醫(yī)學的多學科評估，考慮以下4點。（1）藥物使用的治療背景：包括藥物擬用于預防、治療、治愈、緩解或診斷疾病的性質(zhì)和嚴重程度，以及當前可用治療，滿足患者需求的程度。在需要確定與藥物相關(guān)的嚴重風險是否被證明的益處所超過的情況下，治療背景尤其重要；如果沒有可用的治療方法，或者可以證明比可用的治療方法有明顯優(yōu)勢，如通過證明藥物對可用治療無效的患者有效，則更大的風險可能更容易被接受。當藥物用于治療有許多風險較小治療方案可供選擇的疾病時，或者當評估預防性用藥，而目標人群可能是健康人時，F(xiàn)DA對潛在嚴重風險或毒性的容忍性可能較低。（2）在上市前申請中提交和（或）在上市后環(huán)境中產(chǎn)生的證據(jù)：可使 FDA 了解該藥物的益處和風險。證據(jù)來源包括臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、患者體驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量信息、不良事件的自發(fā)報告和流行病學數(shù)據(jù)。（3）關(guān)于藥物益處和風險的不確定性：盡管通過精心的研究設(shè)計和實施可以減少不確定性，但在監(jiān)管決策時，現(xiàn)有大量證據(jù)中的一些不確定性是不可避免的，如罕見嚴重不良事件的頻率或藥物的有效性是否在長期使用中持續(xù)。通過對這種不確定性的適當考慮，F(xiàn)DA 采用科學評估和監(jiān)管判斷，確定藥物的益處是否大于風險，以及是否需要并能夠解決或緩解這種不確定性的額外措施。獲益-風險評估的不確定性將在“3.2”節(jié)中進一步討論。（4）FDA 減少不確定性和管理風險的監(jiān)管選擇：監(jiān)管考慮的例子包括要求在上市前或上市后進行額外的臨床研究，以進一步顯示安全性、有效性或劑量反應(yīng)的特點；增加產(chǎn)品質(zhì)量信息；上市后觀察研究或增強藥物警戒；說明書內(nèi)容（如使用限制）；或者REMS。2.2 FDA的獲益-風險框架FDA進行和溝通獲益-風險評估的工具是新藥審評的獲益-風險框架［6-7］。獲益-風險框架提供了結(jié)構(gòu)化的定性方法，用于識別、評估和交流獲益-風險評估中的重要考慮因素：（1）首先概述與治療背景相關(guān)的評估的重要方面，包括對“疾病分析”和“當前治療選擇”的分析，然后評估具體產(chǎn)品的“獲益” 和“風險和風險管理”。（2）對上述每個方面的2個重要的輸入信息：與獲益-風險評估最相關(guān)的“證據(jù)和不確定性”，基于證據(jù)及其力度的“結(jié)論和理由”，以及每個方面發(fā)現(xiàn)的潛在意義。證據(jù)和不確定性不僅與藥物的益處和風險有關(guān)，也與疾病分析和當前治療選擇有關(guān)。（3）最后，概述“關(guān)于獲益-風險的結(jié)論”，綜合有關(guān)藥物益處和風險的證據(jù)和不確定性，并結(jié)合疾病的嚴重程度和當前未滿足患者的需求，考慮這些證據(jù)和不確定性。FDA目前在其NDA和BLA審評培訓、流程和模板中納入了獲益-風險框架，以支持獲益-風險評估的實施和溝通。CBER通過多學科審評納入獲益-風險評估，自2013年以來，已將獲益-風險框架納入其新的 BLA 和補充評估的臨床審評模板中。自2015年以來，CDER已將獲益-風險框架整合到其臨床審評和決策備忘錄模板中。2019年，作為新藥監(jiān)管方案現(xiàn)代化的一部分，CDER為上市申請（NDA和 BLA）審評制定了新的綜合審評流程和模板［8］。該模板包括多學科、基于問題的部分，突出重要問題并解決其對獲益和風險的影響。該模板還呈現(xiàn)了獲益-風險框架，作為第1節(jié)“執(zhí)行摘要”的組成部分［7］。FDA對藥物益處和風險的看法，通常是具體產(chǎn)品咨詢委員會會議上討論的題目。FDA可使用獲益-風險框架向委員會或公眾，傳遞有關(guān)藥物獲益-風險評估的重要考慮因素。

三、FDA 藥品和生物制品上市前獲益-風險評估的重要考慮因素

3.1 重要考慮因素
概述從獲益-風險框架方面可以看出，F(xiàn)DA的獲益-風險評估綜合了許多不同的考慮因素。表1提供了評估中可能包含的考慮因素示例。任何考慮因素的相關(guān)性和相對重要性取決于申請的具體細節(jié)。

3.2 不確定性對獲益-風險評估的影響FDA的獲益-風險評估仔細考慮現(xiàn)有證據(jù)的力度和質(zhì)量，并在獲益-風險框架的各個方面考慮遺留的不確定性?？赡苡绊懌@益-風險評估的不確定性包括但不限于以下7個方面：（1）對患者群和疾病自然史科學認識的局限性，如由于患者群的疾病表現(xiàn)和進展的異質(zhì)性，或缺乏對風險因素或預后生物標志物的識別。（2）方案或研究設(shè)計的各個方面，如人群、對照選擇、終點、持續(xù)時間和數(shù)據(jù)來源，以及臨床研究和實際使用之間的任何差異。（3）基于抽樣（統(tǒng) 計不確定性）或試驗問題（如數(shù) 據(jù) 缺失、方案依從性差等）導致的估計效果變異性的獲益或風險估計的可靠性。（4）對可能與現(xiàn)有療法合用的該藥物的作用了解有限（如潛在有益的輔助作用、潛在的不良藥物相互作用等）。（5）建議的風險管理策略（如患者監(jiān)測），未在臨床試驗中研究，或已在臨床試驗中研究，但在實踐中可能難以實施。（6）有關(guān)疾病負擔和未滿足醫(yī)療需求、潛在獲益的意義以及風險權(quán) 衡和不確定性的可接受性的患者信息（patient input）有限。（7）在藥物生產(chǎn)過程中引入新技術(shù)或控制策略，或與產(chǎn)品處方或生產(chǎn)相關(guān)的其他潛在問題。如第4節(jié)進一步的討論，在產(chǎn)品開發(fā)階段，仔細注意試驗設(shè)計，可以預見并可能避免許多不確定性來源。在其他情況下，只有在試驗證據(jù)產(chǎn)生后，不確定性才變得明顯，例如出現(xiàn)非預期的安全信號。在這些情況下，識別涉及這些不確定性的信息，對于支持獲益-風險評估變得尤為重要。治療背景在FDA評估不確定性的可接受性中起著重要作用。對于擬用于治療未滿足需求的嚴重疾病的藥物，F(xiàn)DA可能在批準時接受獲益或風險的較大不確定性，例如通過加速審批途徑［9］。在其他一些情況，例如擬用于治療非嚴重疾病的藥物且存在其他治療選擇的情況下，F(xiàn)DA不太可能接受獲益或風險同樣大的不確定性。在罕見疾病的藥物開發(fā)方案中，較高程度的不確定性是常見的，在這種情況下，疾病的患病率以及由此產(chǎn)生的研究規(guī)模的限制，可能限制安全性和療效特點的準確性。FDA認識到當一種藥物被開發(fā)用于治療很少或沒有批準的治療方法的嚴重疾病時，如果滿足實質(zhì)性證據(jù)標準，則較大的不確定性或較大的風險是可以接受的。因此，F(xiàn)DA通常在這些情況下采取較大的監(jiān)管靈活性，特別是接受樣本量較小的臨床試驗。這種靈活性意味著，為了尊重患者參與研究的意愿，重要的是要最大限度地發(fā)揮這類臨床試驗的潛力，從藥物開發(fā)的早期階段開始，就為藥物的益處和風險提供可解釋的科學證據(jù)。在小樣本研究中，通過最小化偏倚和最大限度地提高試驗設(shè)計特征（如隨機化、盲法、富集方法和足夠的試驗持續(xù)時間）的精確度，優(yōu)化患者貢獻［10］。3.3 患者體驗數(shù)據(jù)在FDA獲益-風險評估中的作用FDA認識到有意義的患者信息能夠為藥物開發(fā)和監(jiān)管決策提供依據(jù)的重要性，包括在FDA的獲益-風險評估中?；颊呤羌膊』驙顟B(tài)經(jīng)驗的專家，他們是醫(yī)療結(jié)果的最終利益相關(guān)者?；颊唧w驗數(shù)據(jù)可以在整個藥物生命周期的獲益-風險評估的幾乎每個方面，都可為 FDA 提供信息，包括：（1）治療背景，如疾病及其治療對患者的影響；患者對可用治療和未滿足醫(yī)療需求的看法；加強對疾病或狀態(tài)自然史的了解，包括進展、嚴重性、慢性長期性。（2）最有意義的潛在獲益。（3）風險和不確定性的可接受性。（4）風險緩解工作的價值和負擔。如果在藥物開發(fā)方案中使用方法合理且適合目的的［11］數(shù)據(jù)收集工具，收集患者體驗數(shù)據(jù)，則所收集的數(shù)據(jù)可提供有關(guān)藥物的益處和風險及其對患者重要性的直接證據(jù)。在上市前審評期間，F(xiàn)DA在審查文件中說明，相關(guān)患者體驗數(shù)據(jù)是否作為申請的一部分提交，以及相關(guān)信息是否未在申請中提交，但已通知FDA審評。如第 2 節(jié)所討論的，F(xiàn)DA必須權(quán)衡患者的觀點和它必須做出的關(guān)于藥物對患者群整體獲益-風險的判斷。例如，即使一些患者可能從某種藥物獲益，并表示希望獲得某種藥物，但如果 FDA 得出結(jié)論認為，該藥物可能對整體適應(yīng)癥人群造成較大的傷害，F(xiàn)DA 也不會批準該藥物。例如，如果該藥物具有重大風險，則獲益可能有限，而且也沒有辦法確定那些可能通過使用預測性生物標志物或其他手段受益的個體。盡管如此，F(xiàn)DA還是仔細權(quán)衡并考慮患者的觀點。當患者表示治療其疾病，獲益對他們很重要時，這將促使FDA做獲益程度的評估。

四、為獲益-風險評估提供信息的上市前的開發(fā)行動

申請人在藥物開發(fā)過程中所做的決策和行動，以及產(chǎn)生的支持其上市申請的證據(jù)，都可能對FDA的獲益-風險評估有重要影響?？赡苡绊懌@益-風險評估的決策和行動示例包括：確定目標患者群、確定未滿足這些患者的需求、選擇臨床試驗劑量、確定試驗設(shè)計的關(guān)鍵特征、選擇研究終點、并將風險緩解實踐納入臨床試驗。值得注意的是，這些決策和行動在支持申請人在其自身藥物開發(fā)方案中考慮的任何獲益-風險評估，也很重要。
4.1 藥物開發(fā)期間的結(jié)構(gòu)化獲益-風險計劃在該指導原則中，結(jié)構(gòu)化獲益-風險計劃被定義為，申請人在整個藥物開發(fā)生命周期中，考慮產(chǎn)品獲益-風險評估的有目的的行動。在可以合理預期具有挑戰(zhàn)性的獲益-風險評估的情況下，獲益-風險計劃是最有價值的，這可能是因為預期的獲益程度不大或高度不確定，或者是當可以預見藥物的嚴重不良事件時［例如，基于疑似類別效應(yīng)、對作用機制的理解和（或）早期或非臨床安全性發(fā)現(xiàn)］。在預見有嚴重風險的情況下，重要的是考慮風險是否能夠被足夠確定性和重要性的獲益所抵消。獲益-風險計劃的目標是通過將患者風險降至最低，并證明對患者群的益處大于風險，引導藥物開發(fā)降低重要的不確定性，并針對可從該產(chǎn)品中獲益的人群，建立有利的獲益-風險狀況（這可能需要將人群限制在預期獲得較大益處的患者，或有未滿足較大需求的患者，如治療失敗的患者）。申請人從開發(fā)早期開始的獲益-風險計劃，可以通過幫助確保收集的臨床試驗數(shù)據(jù)和其他支持信息，最適合支持獲益-風險評估，而增加價值。在整個開發(fā)過程中產(chǎn)生新的證據(jù)時，這種計劃還可以支持重新評估藥物的獲益-風險狀況，并告知開發(fā)方案中的潛在變化。除了支持上市前的開發(fā)和評估外，在上市前階段的上市后獲益-風險評估計劃，可為上市后環(huán)境中收集額外信息的方法提供信息，以進一步減少不確定性。獲益-風險評估計劃應(yīng)包括盡早確定藥物最重要的潛在利益和風險，以便對其仔細評價。這種計劃還包括仔細考慮如何關(guān)注開發(fā)計劃，以便最好地為最終的獲益-風險評估提供信息。舉例說明這一觀點包括以下8個方面：（1）確定更有可能獲得藥物更大預期益處或不太可能出現(xiàn)嚴重不良事件的患者（如利用預測性生物標志物），從而確定藥物可能具有更有利的獲益-風險的人群。（2）在整個開發(fā)過程中收集足夠的數(shù)據(jù)，以了解有效性和安全性或耐受性的劑量暴露反應(yīng)，并整合這些信息，以確定可優(yōu)化相對于風險的益處的劑量，并提出給藥建議。（3）選擇主要療效終點，直接測量患者的感覺、功能，或生存（或是替代終點，充分認識其替代終點的效應(yīng)與相關(guān)臨床結(jié)果之間的關(guān)系），以便獲得可靠的評估并減少患者直接受益的不確定性，特別是當藥物可能與嚴重風險相關(guān)時。（4）在關(guān)鍵情況下使用陽性對照組，以確保與經(jīng)批準的替代療法相比，該藥物沒有不可接受的獲益-風險，或表明該藥物比現(xiàn)有療法更有效。（5）富集試驗可證明對特定亞群（例如，對標準護理治療無反應(yīng)或不耐受的患者）的益處。（6）在計劃臨床試驗的樣本量和持續(xù)時間時，不僅要考慮療效評估，還要考慮評估預期嚴重風險的精確度。（7）前瞻性收集數(shù)據(jù)，以評價潛在的嚴重風險，例如通過使用目標病例報告表提示和（或）獨立判定，積極確定相關(guān)不良事件的發(fā)生和性質(zhì)。（8）在臨床試驗中實施適當?shù)娘L險緩解措施，能夠預防或監(jiān)測預期的嚴重不良事件，以便提供足夠的證據(jù)，證明在批準后可以充分管理風險。獲益-風險計劃的最佳時間、范圍和工作水平，可能因申請人對上市申請最終獲益-風險評估復雜程度的期望，而有所不同。獲益-風險計劃可以采取多種形式。ICH M4E（R2）供企業(yè)用的指導原則［2］，第“2.5.6”節(jié)和2016年7月 ICH“E2C（R2）定期獲益-風險評估報告（Periodic Benefit-Risk EvaluationReport，PBRER）”［ICH E2C（R2）］供企業(yè)用的指導原則，第3.18節(jié)［12］，可為申請人提供有用的起點，以在整個生命周期內(nèi)充分思考獲益-風險計劃。此外，為藥物開發(fā)和評估量身定制的各種定性結(jié)構(gòu)化方法和支持工具（如價值樹、效應(yīng)表、森林圖）已經(jīng)開發(fā)出來，可能有助于支持申請人的獲益-風險計劃、評估以及與FDA的溝通［13］。4.2 在藥物開發(fā)過程中申請人和 FDA之間的適當互動，以充實獲益-風險計劃FDA可以提出深刻認識和監(jiān)管看法，使申請人的獲益-風險計劃，適合于特定發(fā)展階段出現(xiàn)的問題。第2階段末（End of Phase 2，EOP2）會議通常是關(guān)鍵時間點，在該時間點，與 FDA 討論獲益和風險考慮的問題，可能特別重要，并可能以某種方式影響第3階段研究的設(shè)計，從而增強藥物益處和風險的特性描述，包括研究設(shè)計的決定，選擇合適的患者群、富集策略、有臨床意義的終點、試驗持續(xù)時間、劑量反應(yīng)評估和試驗規(guī)模。深思熟慮的計劃還可以加強對所需的風險評估，以支持知情的獲益-風險評估。當臨床前、早期臨床或其他數(shù)據(jù)確定潛在的安全問題，需要更明確地確定藥物的益處和（或）風險，以支持批準時，在EOP2的這些討論可能特別重要。盡管在EOP2討論獲益-風險計劃很重要，但在在產(chǎn)品開發(fā)的早期階段的某些情況下，F(xiàn)DA和申請人之間就獲益和風險考慮的問題溝通，可能是有益的。這些溝通可能涉及在首次人體研究的IND前階段，對所謂益處的臨床意義或非臨床安全信擔憂的討論。它們可能還涉及考慮最佳設(shè)計，以顯示有限或易受傷害人群的獲益和風險，如罕見或嚴重疾病或兒科人群。通常，獲益-風險考慮的問題和獲益-風險計劃的討論，在FDA和申請人之間正式會議的標準流程中進行［14］。申請人可將“獲益-風險考慮的問題”添加為提議的問題和（或）議程項目，并在會議包中提供相關(guān)補充信息。FDA在獲益和風險考慮的問題可能提供的信息類型，取決于產(chǎn)品、適應(yīng)癥、當前治療背景、產(chǎn)品開發(fā)階段以及與獲益、風險或其他開發(fā)問題相關(guān)的不確定性。隨著在整個開發(fā)過程中獲得更多信息，F(xiàn)DA在這些主題上的信息可能發(fā)生變化。FDA 的最終上市前獲益-風險評估，基于作為NDA或BLA一部分提交的完整信息。4.3 在開發(fā)過程中收集患者體驗數(shù)據(jù)，以充實獲益-風險評估患者體驗數(shù)據(jù)有助于認識藥物開發(fā)方案的關(guān)鍵方面以及更廣泛地獲益-風險評估。例如，開發(fā)方案早期收集的患者體驗數(shù)據(jù)，有助于確定未滿足的患者需求，并確定目標患者群?；颊唧w驗數(shù)據(jù)還可以為研究終點的臨床相關(guān)性評估提供信息，即幫助確定測量或預測對患者重要的臨床結(jié)果終點。FDA鼓勵正在考慮收集和利用患者體驗數(shù)據(jù)，作為其有效性或安全性評估一部分的申請人，在這類研究的設(shè)計階段與FDA早期互動，并從相關(guān)的FDA審評部門獲得關(guān)于適當研究設(shè)計和任何適用監(jiān)管要求的反饋。作為以患者為中心的藥物開發(fā)和輸入患者信息方案科學的一部分，F(xiàn)DA正在努力推進系統(tǒng)方法的開發(fā)和使用，以更好地將患者的聲音納入藥物開發(fā)和評估，并正在制定一系列關(guān)于這些方法的方法學的指導原則［15］。該指導原則系列的主要組成部分是為臨床試驗的臨床結(jié)局評估（clinical outcome assessment，COA）［11］選擇和（或）開展，提供以患者為中心的結(jié)果測量方法。收集對患者最重要的癥狀或其他方面的可靠的患者信息，可為終點選擇和開展COA提供信息并增強其合理的依據(jù)。臨床結(jié)局評估可以通過臨床醫(yī)生、患者、非臨床醫(yī)生觀察者的報告或基于績效的評估，評估臨床結(jié)局；COA有4種類型：患者報告結(jié)局（patient-reported outcome，PRO）、臨床醫(yī)生報告結(jié)局（clinician reported outcome，ClinRO）方法、觀察者報告結(jié)局（observer-reported outcome，OBSTRO）和績效結(jié)局（performance outcome，PerfO）［11］?；颊咂眯畔ⅲ╬atient preference information，PPI）是另一種類型的患者體驗數(shù)據(jù)。PPI評估患者對特定替代方案的相對可取性或可接受性，或在不同替代健康干預措施的結(jié)果或其他特性中的選擇。生成PPI的方法可以是定性、定量或混合方法［11］。PPI 可能對藥物開發(fā)各個階段的申請人有用，包括了解治療背景、確定終點和了解獲益-風險評估。它可以被收集用于特定的藥物開發(fā)方案，也可以用于更廣泛的治療領(lǐng)域。PPI最適合在以下情況下為監(jiān)管決策提供信息：（1）與預期獲益相比，存在治療的嚴重風險或風險不確定性；（2）患者對最重要的獲益和風險的看法，在人群中差異很大；和（或）（3）當患者對最重要獲益的看法預計與醫(yī)療專業(yè)人員不同時。如果可行，PPI將在FDA對該藥物對患者群的療效和安全性的評估范圍內(nèi)考慮，盡管它不能解決重大的安全問題或缺乏治療益處。使用精心計劃且適合目的的設(shè)計可增加PPI的最終用途。在使用任何方法之前，申請人應(yīng)該考慮其效用、復雜性、方法能夠解決研究問題的程度以及結(jié)果的可解釋性。當包含在監(jiān)管提交文件中時，PPI應(yīng)通過預先規(guī)定的方案和分析計劃的正式研究收集，并應(yīng)包括廣泛且具有代表性的患者樣本?；颊咂醚芯康母嘈畔?，請見FDA“患者偏好信息-自愿提交、上市前審批申請的審評、人道主義器械豁免申請和重新分類申請（De Novo Requests）以及決策摘要和器械說明書”供企業(yè)用的指導原則第IV節(jié)［16］。4.4 進行額外分析，以充實獲益-風險評估獲益-風險評估不可避免地涉及定性的、主觀的判斷，這種判斷權(quán)衡有關(guān)藥物益處和風險的數(shù)據(jù)和信息，并考慮特定治療和監(jiān)管背景下的不確定性。然而，在某些情況下，例如，涉及藥物預期獲益和風險之間復雜權(quán)衡的決策，或關(guān)于藥物獲益和風險的重大或新的不確定性，額外的獲益-風險分析有助于，告知整體獲益-風險評估可能增加價值。盡管額外的獲益-風險分析可能在這些情況和其他情況下增加價值，但它可能并不適用于所有情況，也無法解決開發(fā)方案中的重大問題，例如，臨床試驗中風險緩解評估不足。額外分析可采取各種方式，例如：（1）臨床試驗中未直接測量或充分評估的重要臨床獲益或風險結(jié)果的估計（如從主要替代終點外推）。（2）在某些情況下（如診斷），根據(jù)真實世界可預期的獲益和風險結(jié)果或公共健康結(jié)果的模型，說明可擴展到臨床試驗環(huán)境的患者群或使用環(huán)境（如假陰性診斷對公共健康的影響）。（3）在綜合分析中整合獲益和風險，和（或）整合關(guān)于結(jié)果可取性以及獲益和風險之間權(quán)衡的信息。在某些情況下，額外的分析可能在開發(fā)的早期增加價值，特別是在預期具有嚴重風險藥物的情況下。在預期的情況下，確保通過研究、試驗或其他方法收集適當?shù)男畔?，在藥物開發(fā)的早期咨詢FDA并仔細計劃，可提高獲益-風險分析的潛在價值。數(shù)據(jù)收集和獲益-風險分析的預先規(guī)范，還可確保透明度并易于解釋結(jié)果。在沒有預期到具有挑戰(zhàn)性的獲益-風險問題的情況下，如關(guān)鍵試驗或上市后出現(xiàn)的安全信號，額外的獲益-風險分析仍然有用。但是，如果在可用時間范圍內(nèi)，沒有獲得或無法適當收集關(guān)鍵數(shù)據(jù)，則其用途可能受到限制。有許多方法可用于額外的獲益-風險分析，并且有許多方法學的評價［17］。該指導原則未規(guī)定申請人在藥物開發(fā)中，應(yīng)遵循的具體方法。適當?shù)姆椒▽⑷Q于獲益-風險問題和現(xiàn)有信息。結(jié)果的可解釋性和有用性取決于所選方法和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的有效性和假設(shè)，這2項都應(yīng)由FDA全面審評。為FDA的獲益-風險評估提供嚴格的證據(jù)需要仔細計劃，并應(yīng)包括與FDA的前瞻性互動，以及方法選擇、數(shù)據(jù)、假設(shè)、結(jié)果和不確定性敏感性分析的完整文件。其分析輸出（analysis output）通常不單獨用于監(jiān)管或其他類型的決策，并且FDA將考慮額外的獲益-風險分析，作為整體定性獲益-風險評估和監(jiān)管決策過程的一部分。4.5 在上市申請中介紹獲益-風險考慮的問題申請人對藥物的益處、風險和不確定性的有效溝通，對于告知獲益-風險評估，支持監(jiān)管決策非常重要，特別是當涉及嚴重風險時。獲益-風險信息的關(guān)鍵來源是申請人的NDA或BLA。作為NDA提交資料的一部分，申請人必須提供“藥物益處和風險的綜合摘要，包括在說明書規(guī)定的條件下，為什么獲益超過風險的討論 ”［見21CFR314.50（c）（5）（viii）］。ICH M4E（R2）指導原則（FDA于2016年修訂，并于2017年7月作為供企業(yè)用的指導原則采用［2］），提出了在上市前申請中介紹獲益-風險評估信息的建議。此外，根據(jù)上文第3節(jié)所述的考慮因素，下列信息可能有助于FDA的獲益-風險評估：（1）關(guān)鍵獲益和風險臨床重要性的描述，包括：①討論效應(yīng)和療效強弱（藥物和對照品之間的差異）。對于二元結(jié)果，這包括療效絕對差異和相對強弱。對于連續(xù)結(jié)果，這包括評估量表的背景、平均基線值、對患者內(nèi)有意義變化的理解以及效應(yīng)強弱在人群中的分布。②探索效應(yīng)的性質(zhì)（如考慮藥物效應(yīng)的時間過程和持久性，特定程度獲益的臨床重要性，以及患者信息的重要性）。（2）對最重要獲益和潛在風險大小的統(tǒng)計不確定性的估計（如置信區(qū)間）。（3）最重要的獲益與重要潛在風險并排或并列顯示結(jié)果的圖形或表格摘要。應(yīng)注意確保這類呈現(xiàn)提供完整、平衡、易于解釋的獲益和風險情況。例如，這包括確保包括所有重要的獲益和風險結(jié)果，并明確指出何時出現(xiàn)用于評估相同獲益或風險結(jié)果的多個終點。（4）關(guān)于獲益和（或）風險、未經(jīng)測試的風險管理策略或臨床試驗各方面與預期真實世界使用之間潛在差異（如人群、依從性、安全性監(jiān)測）的其他不確定性來源的討論。在考慮如何在特定產(chǎn)品咨詢委員會會議上提供這類信息時，這些同樣的考慮可能對申請人有用。

五、上市后進行的獲益-風險評估

獲益-風險評估不會隨著FDA對藥物的批準而結(jié)束。FDA考慮采用生命周期方法對藥物獲益-風險評估，并承認隨著有關(guān)產(chǎn)品有效性或安全性新信息的出現(xiàn)，對產(chǎn)品獲益和風險的認識，往往會隨著時間的推移而變化。當FDA在上市后考慮藥物的獲益、風險和不確定性時，將根據(jù)批準后可獲得的關(guān)于藥物的風險和獲得的新信息做出判斷。為獲益-風險評估提供的上市后證據(jù)，可有多種來源，如醫(yī)學文獻、上市后研究、不良事件報告、用藥錯誤報告、產(chǎn)品質(zhì)量報告，在某些情況下，還可來自從同類藥物獲得的新數(shù)據(jù)。這種信息可以收集用于特定目的（如上市后研究要求或REMS評估），也可通過常規(guī)監(jiān)測和藥物警戒獲得。在某些情況下，隨著證據(jù)的積累（包括上市后臨床試驗、研究和監(jiān)測），上市前審評中確定的嚴重安全問題的不確定性，可能隨著時間的推移而降低。在其他情況下，上市后可出現(xiàn)新的安全信號，特別是批準前臨床試驗中未觀察到的罕見不良事件。
當新的信息出現(xiàn)，有必要根據(jù)當前的批準要求，重新審查上市藥物的獲益-風險狀況時，F(xiàn)DA可以獲益-風險框架為指導，進行結(jié)構(gòu)化的獲益-風險評估。這類評估可影響監(jiān)管決策的示例包括添加、修改或刪除REMS、啟動或發(fā)布上市后研究要求、修改說明書（例如添加、修改或刪除方框警告），以及罕見的撤市。FDA上市后獲益-風險評估通常考慮，上市后不斷演變的證據(jù)力度、藥物獲益和風險遺留的不確定性、上市后如何使用藥物、不斷演變的治療背景，以及替代療法的可用性。獲益-風險計劃采用生命周期方法，有助于為申請人的上市后行動和決策提供信息。申請人可發(fā)現(xiàn)，在獲益-風險框架或ICH E2C（R2）供企業(yè)用的指導原則［12］的指導下，結(jié)構(gòu)化方法有助于支持他們發(fā)現(xiàn)和評估新信息以及對新信息做出決策。定期報告是申請人向FDA傳遞信息的重要機制，可為上市藥物獲益-風險狀況的生命周期評估提供信息。ICH E2C（R2）供企業(yè)用的指導原則［12］提供了，制定可選擇的定期獲益- 風險評估報告（PBRER）的建議，目的是：提交對新的或正在出現(xiàn)的有關(guān)藥品風險及其在批準適應(yīng)癥中益處信息的全面、簡明和批判性的分析，以評估藥品的總體獲益-風險狀況。FDA的“以ICH E2C（R2）格式，提供上市后定期安全報告（定期獲益-風險評估報告）”供企業(yè)用的指導原則建議，如果申請人希望提交PBRER，應(yīng)遵循的程序［18］。如果申請人希望提交PBRER，F(xiàn)DA建議申請人遵循ICH E2C 供企業(yè)用的指導原則最新版本所述的格式。然而，申請人不應(yīng)等待定期安全性更新，報告潛在的嚴重安全問題?？赡苡绊懰幬铽@益-風險狀況的潛在嚴重安全問題的新信息，應(yīng)及時傳遞給FDA。

六、結(jié)語

FDA《新藥和生物制品的獲益-風險評估供企業(yè)用的指導原則》（草案）詳細說明了FDA目前采用的新藥審評的獲益-風險評估的方法-獲益-風險框架，這是一種結(jié)構(gòu)化的定性方法。該指導原則用最大的篇幅討論了申請人為FDA獲益-風險評估提供信息，在上市前應(yīng)采取的行動，包括制定并實施結(jié)構(gòu)化獲益-風險計劃、與FDA適時互動、收集患者體驗數(shù)據(jù)、進行額外分析和在上市申請中介紹有關(guān)獲益-風險評估的信息。FDA該指導原則對國內(nèi)相關(guān)從業(yè)者有如下4點啟示。3月·成都｜藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的建立和實施
6.1 中國應(yīng)建立和發(fā)布新藥獲益-風險評估方法新藥獲益-風險評估是藥品監(jiān)管決策的技術(shù)支撐。從本文介紹的FDA指導原則內(nèi)容中可見FDA已建立并實施新藥獲益-風險評估的“獲益-風險評估框架”的結(jié)構(gòu)化方法，其中包含極其詳細的評估中應(yīng)考慮的重要因素。中國雖然在國家藥監(jiān)局藥品審評中心內(nèi)部的《化藥及生物制品上市申請臨床專業(yè)審評報告模板》中有獲益/風險評價章節(jié)［19］，但還沒有正式發(fā)布的相關(guān)文件。期待中國藥品監(jiān)管部門在這一章節(jié)的基礎(chǔ)上，總結(jié)我國的經(jīng)驗，建立并發(fā)布中國的新藥獲益-風險評估方法，使新藥獲益-風險評估和監(jiān)管決策更加科學、準確和高效。FDA 的“獲益-風險評估框架”，對中國建立新藥獲益-風險評估方法有很好的參考價值。6.2 新藥注冊申請人應(yīng)向藥品監(jiān)管部門積極提供獲益-風險評估信息申請人的新藥申報資料是藥品監(jiān)管部門獲益-風險信息的關(guān)鍵來源，對監(jiān)管部門的獲益-風險評估和監(jiān)管決策有重要影響。申請人在新藥開發(fā)過程中，應(yīng)有計劃的積極收集新藥的獲益-風險信息并在申報資料中提供這些信息，特別是要提供“藥物益處和風險的綜合摘要，包括在說明書規(guī)定的條件下，為什么獲益超過風險的討論”。在中國相應(yīng)的指導原則出臺之前，國內(nèi)藥品注冊申請人可參考本文介紹的FDA指導原則，收集和申報獲益-風險信息。6.3 應(yīng)注意收集和利用患者體驗數(shù)據(jù)進行獲益-風險評估患者體驗數(shù)據(jù)是指由任何人提供的患者對疾病或狀態(tài)體驗的信息，包括患者治療偏好信息。FDA很重視患者用藥及體驗數(shù)據(jù)，2019年7月發(fā)布了《使用說明書（IFU）——人用處方藥和生物制品以及藥品-器械和生物制品-器械組合產(chǎn)品的患者用說明書——內(nèi)容和格式供企業(yè)用指導原則（草案）》［20］?；颊唧w驗數(shù)據(jù)可提供治療背景、最有意義的潛在獲益、風險和不確定性的可接受性、風險緩解工作的價值和負擔等獲益-風險的各個方面的信息。患者體驗數(shù)據(jù)有助于認識藥物開發(fā)方案的關(guān)鍵以及更廣泛地獲益-風險評估，可為藥物開發(fā)和監(jiān)管決策提供依據(jù)。中國申請人和藥品監(jiān)管部門可參考本文介紹的FDA指導原則，及該指導原則推薦的相關(guān)指導原則，收集和利用患者體驗數(shù)據(jù)進行獲益-風險評估。6.4 獲益-風險評估結(jié)果有利情況的多樣性從廣義上講，獲益-風險評估是對在批準的產(chǎn)品說明書中所述的使用條件下，藥品的益處（及其不確定性）是否超過風險（及其不確定性和風險管理方法），做出基于信息的判斷。獲益-風險評估結(jié)果可能有下列5種有利情況并可能獲得批準上市：（1）安全性特征良好，未發(fā)現(xiàn)嚴重的安全風險，且獲益具有臨床意義；（2）在確定或預期存在潛在嚴重安全風險的情況下，對適應(yīng)癥人群的益處將超過安全風險；（3）在預計有嚴重風險的情況下，如果藥物在嚴重或危及生命的疾病或狀態(tài)的最重要臨床結(jié)果中，清楚表明有直接和有意義的益處，該藥物又具有良好的風險特征；（4）在預計有嚴重風險的情況下，藥物具有超過當前可用治療的特殊的重要優(yōu)勢（如對現(xiàn)有治療無效的患者有效，或可治療當前療法未解決的重要臨床結(jié)果）；（5）在某些情況下，可以通過確定獲益大于風險的亞人群（如以疾病嚴重程度、遺傳、病理生理或歷史等因素為特點），確立有利的獲益-風險評估（即使在更廣泛的人群中并不是這樣），然后將藥物說明書的適應(yīng)癥指向該人群。