肥胖是一種全球性健康問題，其相關(guān)的代謝問題和并發(fā)癥對人類健康構(gòu)成了顯著威脅。在肥胖治療中，體重減輕是改善代謝健康的主要目標(biāo)，但維持體重減輕卻面臨巨大挑戰(zhàn)，尤其是身體似乎保留了一種阻止體重變化的“肥胖記憶”。這一現(xiàn)象背后的分子機制大多未知。由瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科研團(tuán)隊在2023年發(fā)表在《Nature》上的論文《Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss》探討了肥胖后的體重減輕過程中脂肪組織中的表觀遺傳學(xué)變化。

01

研究背景

肥胖及其相關(guān)的并發(fā)癥代表了重大的健康風(fēng)險。臨床上，肥胖管理的主要目標(biāo)是通過嚴(yán)格的飲食和生活方式干預(yù)、藥物治療或減肥手術(shù)實現(xiàn)可觀的體重減輕。然而，通過行為和飲食改變達(dá)到的體重減輕往往是短期的，容易出現(xiàn)“溜溜球效應(yīng)”，即體重在一段時間后重新增加。這種反復(fù)的模式可能歸因于一種即使在體重減輕后也持續(xù)存在的“肥胖代謝記憶”。

02

研究發(fā)現(xiàn)

通過單核RNA測序，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體和小鼠的脂肪組織在顯著體重減輕后仍保留細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化。此外，研究在小鼠脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)持久的肥胖誘導(dǎo)的表觀基因組改變，這些改變對脂肪細(xì)胞的功能及其對代謝刺激的反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。攜帶這種“肥胖記憶”的小鼠展現(xiàn)出更快的體重反彈，該表觀遺傳記憶可以解釋在暴飲暴食后脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄失調(diào)。

03

臨床意義

研究表明，肥胖后的體重減輕過程中，脂肪組織的細(xì)胞依然維持某些代謝狀態(tài)的記憶，這可能是導(dǎo)致體重反彈的重要原因。未來針對這些變化的干預(yù)可能改善長期的體重管理和健康結(jié)果。

04

實驗策略

研究分為幾部分，分別對肥胖者和肥胖小鼠進(jìn)行了生物樣本的收集。在單核RNA測序的基礎(chǔ)上，科學(xué)家結(jié)合表觀遺傳的深入解析，揭示了在體重減輕后，脂肪組織中的細(xì)胞維持的轉(zhuǎn)錄變化。

05

數(shù)據(jù)解讀

圖1：人類脂肪組織在減重手術(shù)后的轉(zhuǎn)錄變化

Figure 1 顯示了來自肥胖患者在減重手術(shù)前后以及健康體重個體的脂肪組織中，通過單核RNA測序獲得的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化。研究顯示，盡管經(jīng)過顯著的體重減輕，大多數(shù)細(xì)胞特別是脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞仍然保留了與肥胖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄差異。這表明肥胖可能引起脂肪組織中的細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄（致肥胖）變化，這些變化在顯著減重后并未完全恢復(fù)。

圖2：大鼠在肥胖和減重后的表皮脂肪組織轉(zhuǎn)錄變化

Figure 2 展示了通過實驗?zāi)Ｐ脱芯啃∈笤诜逝蛛A段以及減重后的表皮脂肪組織的轉(zhuǎn)錄記憶。使用單核RNA測序，研究發(fā)現(xiàn)類似于人類的結(jié)果，在減重后，脂肪組織中的轉(zhuǎn)錄變化未能完全恢復(fù)，特別是在脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中。

圖3：小鼠脂肪細(xì)胞啟動子保留的表觀遺傳記憶

Figure 3 通過實驗手段揭示減重后小鼠脂肪細(xì)胞如何在其啟動子區(qū)域保留表觀遺傳記憶。表觀遺傳分析顯示肥胖導(dǎo)致的啟動子區(qū)域上的特定修飾（如H3K4me3和H3K27me3）的顯著變化，并且許多這種變化在減重后仍然存在。這表明肥胖的轉(zhuǎn)錄記憶可能是由這些穩(wěn)定的表觀遺傳變化驅(qū)動的。

圖4：脂肪細(xì)胞增強子保留的表觀遺傳記憶

Figure 4 顯示了小鼠肥胖期間及減重后脂肪細(xì)胞增強子的動態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖期間新出現(xiàn)的增強子在減重后依然活躍，尤其涉及炎癥信號和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。這些增強子可能導(dǎo)致脂肪細(xì)胞趨向于更炎癥性的身份，減少其脂肪生成能力，即便在體重正?；笕杂绊懠?xì)胞的功能狀態(tài)。

圖5：記憶如何使脂肪細(xì)胞和小鼠對肥胖刺激作出加速響應(yīng)

Figure 5 展示了保留的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄記憶如何在減重后的肥胖反彈模型中影響脂肪細(xì)胞和小鼠對高脂飲食的反應(yīng)。研究表明，在暴露于高脂飲食下，曾肥胖的小鼠（減重后）的脂肪細(xì)胞和全身代謝參數(shù)比對照組快速恢復(fù)到肥胖狀態(tài)。這可能是由于轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳變化的持久存在，使得細(xì)胞在面對高脂飲食刺激時易于返回肥胖的表達(dá)狀態(tài)。

06

主要結(jié)論

該研究揭示了一種基于穩(wěn)定的表觀遺傳改變的“肥胖記憶”，存在于小鼠脂肪細(xì)胞中，并可能存在于其它細(xì)胞類型之中。這些變化似乎使細(xì)胞在肥胖環(huán)境中易于發(fā)生病理反應(yīng)，貢獻(xiàn)于常見的“溜溜球效應(yīng)”。

07

討論總結(jié)

盡管研究通過動物模型進(jìn)行了控制良好的飲食干預(yù)實驗，但人類脂肪組織樣本來自不同的手術(shù)減肥研究和組織，這反映了一個整體不均一的參與者群體。這可能導(dǎo)致了不同研究和樣本間的可比性受限。此外，減肥手術(shù)所帶來的快速體重減輕，可能會減少或改變?nèi)祟愔窘M織中的細(xì)胞記憶。但總體上，該研究提供了表觀遺傳機制如何影響肥胖后的體重管理的新見解，未來的研究可能探索這種“肥胖記憶”在其他環(huán)境（如成癮性疾?。┲械目赡茏饔?。返回搜狐，查看更多