引文

1 型糖尿?。═1DM）是由易感基因與環(huán)境因素共同作用，導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞破壞，需終身依賴胰島素治療的內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。T1DM 全球疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重，2021 年患者數(shù)達(dá) 840 萬，預(yù)計到 2040 年將增至 1,350～1,740 萬，這將帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)[2]。既往被動控糖模式雖能維持血糖穩(wěn)定，卻無法終止自身免疫對 β 細(xì)胞的進(jìn)行性破壞。盡管 T1DM 的整體發(fā)病率較低，但由于我國人口基數(shù)龐大，且發(fā)病率逐年攀升、臨床結(jié)局不佳、疾病負(fù)擔(dān)沉重，使其已成為我國重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1]。

傳統(tǒng)治療以胰島素為主，雖可維持血糖，卻無法從根源上阻斷疾病進(jìn)程，而疾病修飾療法替利珠單抗這類創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)，正改變著這一疾病的治療格局[3]，其獲批與應(yīng)用也標(biāo)志著全球 T1DM 管理將進(jìn)入新時代。

2025 年第 61 屆歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）年會圓滿召開，基于本次大會 T1DM 領(lǐng)域相關(guān)前沿動態(tài)，丁香園啟動了「T1DM 前沿直通車」項目，本期特邀法國巴黎內(nèi)克爾兒童醫(yī)院 Jacques Beltrand 教授與南方醫(yī)科大學(xué)坪山醫(yī)院（深圳市坪山區(qū)人民醫(yī)院）馮琨教授，為我們展開了一場關(guān)于替利珠單抗全程管理經(jīng)驗的深度對話，相信兩位教授的獨到見解以及臨床經(jīng)驗，能為臨床醫(yī)生提供重要的用藥指導(dǎo)。

MAT-CN-2515725

版本號：1.0

預(yù)期使用時間：2025 年 9 月

Q1：疾病修飾療法是通過干預(yù)疾病的核心病理機(jī)制，以延緩或阻止疾病進(jìn)展、減少復(fù)發(fā)及不可逆損傷的治療方法。與傳統(tǒng)「對癥治療」不同，其核心目標(biāo)是改變疾病自然進(jìn)程，而非僅控制癥狀。目前，該療法已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于延緩 T1DM 發(fā)病，能否請二位教授從 T1DM 發(fā)病機(jī)制的角度出發(fā)，談?wù)劶膊⌒揎棷煼▽τ?T1DM 治療的重要意義？

馮琨 教授：

T1DM 本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，其核心在于遺傳與環(huán)境因素相互作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對胰島 β 細(xì)胞表面的自身抗原產(chǎn)生異常識別，進(jìn)而引發(fā)持續(xù)的、進(jìn)行性的免疫攻擊，最終造成 β 細(xì)胞破壞和胰島素分泌衰竭，導(dǎo)致高血糖[4]。在這個過程中，T 淋巴細(xì)胞，包括 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞，扮演了關(guān)鍵角色。CD4+ T 細(xì)胞會驅(qū)動異常細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島周圍炎癥；而 CD8+ T 細(xì)胞則直接參與對 β 細(xì)胞的殺傷。此外，B 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞也共同參與了這一破壞過程[4]。

因此，傳統(tǒng)的對癥治療（如胰島素替代）雖能控制血糖，卻無法阻止免疫系統(tǒng)的持續(xù)攻擊。疾病修飾療法的重大意義在于，它直接從疾病的核心免疫病理機(jī)制上進(jìn)行干預(yù)，旨在阻斷或修正異常的免疫應(yīng)答，從而從根本上延緩或阻止疾病的進(jìn)展[4]。例如，替利珠單抗作為一種 CD3 靶向的單克隆抗體，它能與 T 細(xì)胞表面的 CD3 結(jié)合，誘導(dǎo) T 細(xì)胞失活，避免其對 β 細(xì)胞的進(jìn)一步攻擊[5,6]，最終達(dá)到延緩 T1DM 臨床發(fā)病的目標(biāo)。這是一種針對病因的治療，是真正意義上的「對因治療」。

Jacques Beltrand 教授：

正如馮琨教授所提到的那樣，T1DM 是一種進(jìn)行性的自身免疫性疾病，因此，T1DM 的發(fā)病實際上可能開始于出現(xiàn)胰島素依賴（臨床期）幾年前。臨床通過檢測胰島自身抗體，如谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶-2 自身抗體（IA-2A）等，完全可以篩查出處于 1 期或 2 期的 T1DM 患者。但過去多年間，我們即使篩查出這些患者也束手無策，無法進(jìn)行有效干預(yù)，只能等待其進(jìn)展至臨床期后，開始外源性胰島素替代治療，這本質(zhì)上是一種被動的「癥狀管理」。

而替利珠單抗的出現(xiàn)改變了這一局面，它使我們第一次能夠直接針對疾病的根源——自身免疫過程——進(jìn)行干預(yù)。替利珠單抗可通過靶向 T 細(xì)胞抗原受體（TCR）復(fù)合物，誘導(dǎo)免疫耐受，讓具有攻擊性的效應(yīng) T 細(xì)胞得到抑制，使其「冷靜下來」，從而減緩效應(yīng) T 細(xì)胞對 β 細(xì)胞的攻擊。

在臨床前期（也就是 2 期 T1DM），替利珠單抗可以顯著推遲臨床期 T1DM 的發(fā)生；即使在臨床期（3 期）使用，有研究顯示，替利珠單抗也能幫助 T1DM 患者保留更多的殘余 β 細(xì)胞功能，從而顯著降低患者對外源性胰島素的使用需求[5-8]。替利珠單抗的出現(xiàn)，標(biāo)志著 T1DM 的治療模式從單純的「胰島素替代」轉(zhuǎn)向了「免疫干預(yù)與保護(hù)」，這是一個基于疾病發(fā)病機(jī)制而發(fā)生的根本性治療轉(zhuǎn)變。

Q2：通過二位教授的分享，我們了解到疾病修飾療法在 T1DM 治療過程中的重要作用，能否請馮琨教授、Jacques Beltrand 教授結(jié)合具體的臨床實踐，為我們分享替利珠單抗的用藥經(jīng)驗？

馮琨 教授：

我們醫(yī)院在今年 6 月，得益于海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)「特許醫(yī)療」的政策，成功為一例 T1DM 2 期患者應(yīng)用了替利珠單抗。該例患者是一位 22 歲女性，因其姐姐（一級親屬）是 T1DM患者，這位患者我們判斷屬于 T1DM 高危人群。在進(jìn)行胰島自身抗體檢測中，我們發(fā)現(xiàn)她 GADA 和鋅蛋白轉(zhuǎn)運 8 抗體（ZnT8A）呈雙陽性，由于當(dāng)時患者血糖正常，因此診斷為 T1DM 1 期。半年后該例患者復(fù)查時，發(fā)現(xiàn)抗體持續(xù)陽性，且口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）已顯示為糖耐量減低，因此我們認(rèn)為這例患者已經(jīng)進(jìn)展至 2 期。

鑒于該例患者存在明確的高風(fēng)險和高進(jìn)展可能性，我們?yōu)槠洳扇×颂胬閱慰惯M(jìn)行治療，目標(biāo)是延緩患者進(jìn)展為 T1DM 3 期。該例患者的整個治療過程較為順利，治療期間，我們觀察到患者淋巴細(xì)胞計數(shù)出現(xiàn)了一過性下降，但在治療結(jié)束約 2 周后基本恢復(fù)至正常水平，一個月后完全恢復(fù)正常。這個案例說明，對高危人群進(jìn)行早期抗體篩查是啟動疾病修飾治療的前提[1]，同時替利珠單抗的臨床耐受性良好。

Jacques Beltrand 教授：

替利珠單抗將在法國用于以下兩種患者群體中[1,7]：

第一，用于 T1DM 2 期患者，即至少存在兩種自身抗體陽性，并通過 OGTT 或糖化血紅蛋白（HbA1c）證實，已出現(xiàn)胰島素分泌異常，但尚無需外源性胰島素治療的患者；第二，是用于新發(fā)或處于 T1DM 3 期的患者，即已臨床發(fā)?。ū憩F(xiàn)為較高的 HbA1c、空腹血糖異常及餐后血糖受損等）、需要胰島素治療的患者，此時替利珠單抗可用于保護(hù)患者殘余的 β 細(xì)胞功能[1,7]。

對于 2 期患者，替利珠單抗的核心價值在于可延緩臨床發(fā)病約 3 年，讓患者在這段時期內(nèi)無需注射胰島素；對于 3 期患者，其價值在于可顯著降低胰島素用量，而不是完全停用胰島素，這有助于患者血糖更平穩(wěn)，并可能降低長期并發(fā)癥風(fēng)險[5-8]。

在替利珠單抗的全程管理上，有幾個關(guān)鍵點值得臨床醫(yī)生注意[7]：

給藥方案：替利珠單抗一個療程為連續(xù) 14 天，每天一次靜脈輸注，每次約 30～60 分鐘。

給藥地點：所有的替利珠單抗輸注都應(yīng)在具備條件的醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，以便監(jiān)測和管理可能出現(xiàn)的輸注反應(yīng)。

不良反應(yīng)管理：輸注過程中可能會出現(xiàn)一些輸注相關(guān)反應(yīng)（如發(fā)熱、皮疹、細(xì)胞因子釋放綜合征等），但通常程度較輕，可以通過對癥藥物（如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥或抗組胺藥） 很好地控制。

療效監(jiān)測：替利珠單抗的療效不會立即顯現(xiàn)，而是在治療完成后的數(shù)月內(nèi)逐漸體現(xiàn)出來，因此在用藥結(jié)束后需要進(jìn)行持續(xù)的療效監(jiān)測。

Q3：如 Jacques Beltrand 教授所提及，替利珠單抗將在法國獲批「延緩發(fā)病」與「早期干預(yù)」的雙重適應(yīng)證。近期，繼替利珠單抗在我國博鰲樂城開出了首批處方后，9 月上旬已在中國獲批上市，用于延緩 8 歲（含）以上兒童和成人 T1DM 2 期患者向 T1DM 3 期進(jìn)展[9]。能否請兩位專家分享下，替利珠單抗能夠帶來哪些臨床價值？實現(xiàn)這一治療的前提，是否需要為潛在的 2 期 T1DM 患者提供更好的篩查，以確保這類 T1DM 患者能用上這一新藥？

Jacques Beltrand 教授：

我非常期待替利珠單抗的雙適應(yīng)證能盡快在法國獲批并納入醫(yī)保報銷，它對于 T1DM 這一領(lǐng)域所產(chǎn)生的臨床價值將是巨大的。

對于 2 期 T1DM 患者而言，贏得 3 年無需胰島素的時間意義非凡。這不僅意味著在這段時間內(nèi)免去了患者每日注射的負(fù)擔(dān)，更重要的是，它代表了我們能夠治療疾病本身，而非僅僅替代其后果。即使未來仍需開始胰島素治療，這些患者進(jìn)入臨床期的過程也會更緩慢、更平穩(wěn)，初始胰島素需求量極低，這將極大地減輕了患者和家庭的心理沖擊和日常管理負(fù)擔(dān)[5]。

對于 3 期 T1DM 患者，保留殘余 β 細(xì)胞功能已被證實與更好的長期血糖控制和更低的并發(fā)癥風(fēng)險相關(guān)[8]。該藥物的安全性良好，大部分不良反應(yīng)可控，我非常期待它的獲批能為法國的 T1DM 患者帶來新的希望。

馮琨 教授：

替利珠單抗能延緩 2 期 T1DM 向 3 期 T1DM 的進(jìn)展，這為T1DM 患者贏得了極其寶貴的「黃金窗口期」[5]。它將 T1DM 的管理策略從被動的「等待發(fā)病后治療」轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥摹割A(yù)防發(fā)病」[10]。

我們知道，T1DM 其中一個發(fā)病高峰為 10～14 歲的青少年期。如果能在早期通過篩查發(fā)現(xiàn)并用藥干預(yù)，延緩發(fā)病 3 年甚至更久，就能讓這類兒童、青少年平穩(wěn)度過關(guān)鍵的學(xué)習(xí)階段，也能讓青年 T1DM 患者在將來的就業(yè)、婚育等重要人生階段免受疾病困擾。此外，保護(hù) β 細(xì)胞功能也為未來可能出現(xiàn)的更多、更先進(jìn)的治療手段（如干細(xì)胞療法、免疫耐受療法等）爭取了時間，保留了基礎(chǔ)。因此，它的價值不僅在于延緩本身，更在于為患者的整體人生規(guī)劃和未來治療前景帶來了更多可能性和希望。

當(dāng)然，這一切的前提是高效、規(guī)范的早期篩查。我們需要建立和完善 T1DM 高危人群的篩查體系，提高公眾和醫(yī)護(hù)人員對「T1DM 可以篩查、可以預(yù)防」的認(rèn)知，讓更多符合條件的患者能夠及時被發(fā)現(xiàn)，從而有機(jī)會從這種突破性的療法中獲益[11]。我們期待替利珠單抗能惠及更多中國患者。

結(jié)語

本次對話深入探討了疾病修飾療法為 T1DM 治療帶來的革命性變化。替利珠單抗作為先行者，標(biāo)志著 T1DM 管理從「胰島素替代」進(jìn)入「免疫干預(yù)」的新紀(jì)元。其成功應(yīng)用離不開早期篩查體系的完善和全程管理的優(yōu)化。未來可通過早期篩查、早期診斷、早期干預(yù)與綜合管理相結(jié)合的模式，有望徹底改變 T1DM 的自然病程，為患者帶來更大福祉。

專家簡介

馮 琨 教授

南方醫(yī)科大學(xué) 坪山醫(yī)院（深圳市坪山區(qū)人民醫(yī)院）

主任醫(yī)師 ，內(nèi)分泌科主任，碩士研究生導(dǎo)師

? 深圳市高層次人才

? 深圳坪山聚龍名醫(yī)

? 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科分會委員

? 中國研究型醫(yī)院學(xué)會糖尿病學(xué)專業(yè)委員會委員

? 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會 6～8 屆青年委員

? 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會糖尿病足與周圍血管病學(xué)組委員

? 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會中西醫(yī)結(jié)合學(xué)組委員

?《中華糖尿病雜志》通訊編委

? 廣東省醫(yī)學(xué)教育協(xié)會代謝病基層防治專業(yè)委員會主任委員

? 深圳市醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科分會副會長

? 深圳市預(yù)防醫(yī)學(xué)會代謝性疾病防治專業(yè)委員會副主任委員

? 獲國務(wù)院特殊津貼

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Jacques Beltrand 教授

法國巴黎內(nèi)克爾兒童醫(yī)院

Jacques Beltrand 教授是巴黎西岱大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科與發(fā)育生物學(xué)教授，同時擔(dān)任內(nèi)克爾兒童醫(yī)院兒科內(nèi)分泌科醫(yī)生，在該院協(xié)調(diào)一支多學(xué)科兒科糖尿病診療團(tuán)隊。

在臨床工作中，他主要接診患有內(nèi)分泌疾病的兒童，包括生長發(fā)育障礙、青春期異常、糖尿病等病癥；其專業(yè)研究方向聚焦于兒童糖尿病，以及胰島素分泌與胰島素敏感性相關(guān)的罕見遺傳性疾病。

他的科研領(lǐng)域涵蓋：1 型糖尿病創(chuàng)新療法、1 型糖尿病免疫學(xué)，以及早發(fā)性單基因糖尿病。目前，他在科尚研究所開展相關(guān)科研工作。在教學(xué)領(lǐng)域，貝爾特朗教授在法國國內(nèi)承擔(dān)兒科糖尿病學(xué)教學(xué)工作，尤其負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)跨大學(xué)兒科糖尿病學(xué)文憑項目；同時也在國際上開展教學(xué)活動，是歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會下屬「糖尿病、肥胖與代謝學(xué)院」的教學(xué)委員會成員。他的研究成果已發(fā)表于多篇國際同行評審期刊，并經(jīng)常受邀在國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議上發(fā)言。

MAT-CN-2515724

版本號：1.0

預(yù)期使用時間：2025 年 9 月

內(nèi)容策劃：梁家敏

內(nèi)容審核：劉明麗

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會, 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會, 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會, 等. 中國T1DM診治指南(2021 版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2022, 14(11):1143-1250.

[2]Gregory GA, Robinson TIG, Linklater SE, et al. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Oct;10(10):741-760.

[3]Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A,et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2021 Dec;64(12):2609-2652.

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[9]https://mp.weixin.qq.com/s/p3BrU1mCokLCGhUmrDYZwA

[10]FDA approves first drug that can delay onset of type 1 diabetes.FDA.January 1, 2023

[11]Simmons KM, Sims EK. Screening and Prevention of Type 1 Diabetes: Where Are We?. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(12):3067-3079.

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