生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）的循環(huán)水平升高被認(rèn)為會(huì)通過(guò)激活嚙齒類動(dòng)物和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物機(jī)體后腦受體膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）受體α樣（GFRAL）結(jié)構(gòu)來(lái)減少對(duì)食物的攝入并降低體重，因此這種肽類的內(nèi)源性誘導(dǎo)或有望幫助開(kāi)發(fā)新型肥胖療法。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志PLoS Biology上題為“Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)西北農(nóng)林科技大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種抗腫瘤藥物或能通過(guò)激活一種天然的抑制饑餓的信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)小鼠體重下降，相關(guān)研究結(jié)果或未開(kāi)發(fā)抵御肥胖的新型療法提供新的思路和希望。

喜樹(shù)堿對(duì)肥胖小鼠的抗肥胖效應(yīng)的作用模型。

圖片來(lái)源：Jun Feng Lu (CC BY 4.0, creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

GDF15是一種能在機(jī)體中循環(huán)對(duì)多種刺激（包括壓力）產(chǎn)生反應(yīng)的一種特殊激素，此前研究結(jié)果表明，GDF15水平的生長(zhǎng)或會(huì)導(dǎo)致機(jī)體體重下降，而抑制GDF15則會(huì)導(dǎo)致肥胖發(fā)生。為了能尋找到一種增加GDF15產(chǎn)生的藥物，研究人員轉(zhuǎn)向?qū)Α斑B接圖譜”（Connectivity Map）進(jìn)行研究，其是一種能對(duì)藥物暴露產(chǎn)生反應(yīng)的人類細(xì)胞中基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)，研究者發(fā)現(xiàn)，暴露于藥物喜樹(shù)堿(camptothecin)的細(xì)胞會(huì)增加GDF15的表達(dá)，而喜樹(shù)堿來(lái)自亞洲的樹(shù)木喜樹(shù)，其是一種已知的DNA修復(fù)酶類抑制劑，因此能被作為一種抗腫瘤藥物。

在肥胖小鼠中，口服喜樹(shù)堿或能快速提高血液中GDF15的水平，在為期30天的研究過(guò)程中，其能使得機(jī)體食物攝入量減少大約12%，使得機(jī)體體重減少大約11%，相反，在瘦弱小鼠機(jī)體中，喜樹(shù)堿則不能升高GDF15的水平，同時(shí)對(duì)小鼠機(jī)體食物攝入或體重也并沒(méi)有影響。研究者表示，喜樹(shù)堿的作用對(duì)于GDF15非常特殊，而GDF15能通過(guò)受體GFRAL來(lái)施加其作用效應(yīng)，由于針對(duì)GFRAL的抗體能預(yù)防機(jī)體體重下降，而敲除受體GFRAL也是如此。

目前喜樹(shù)堿已經(jīng)在多項(xiàng)抗癌試驗(yàn)中被深入研究過(guò)了，但最終由于其安全問(wèn)題而被擱置，研究者Wu表示，其作為抗肥胖藥物的安全性還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)，如果將在本文研究中使用的劑量擴(kuò)大到人類，那么其將是人類抗癌試驗(yàn)中使用最低劑量的大約三十分之一。此外，抗肥胖機(jī)制似乎與抗癌機(jī)制能相互分開(kāi)，后者主要涉及阻斷DNA修復(fù)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶的功能，并且能在更低的藥物濃度下發(fā)揮作用。

研究者認(rèn)為，本文研究結(jié)果能令人信服地論證喜樹(shù)堿可能在針對(duì)肥胖和其相關(guān)的代謝綜合征上具有一定的治療潛力，后期仍然需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估其在更高級(jí)別模型中的效率和安全性，從而增加其轉(zhuǎn)化效率。

研究者Wu補(bǔ)充道，這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，此前被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所所識(shí)別作為抗腫瘤藥物的喜樹(shù)堿或許就是一種GDF15的誘導(dǎo)劑，喜樹(shù)堿能通過(guò)激活肝臟中ISR信號(hào)通路來(lái)增加機(jī)體中所循環(huán)的GDF15，從而就能激活后腦中GDF15的受體GFRAL，最后就會(huì)抑制肥胖小鼠對(duì)食物的攝入以及降低其機(jī)體體重。

綜上，本文研究結(jié)果表明，喜樹(shù)堿或許有望作為一種通過(guò)激活GDF15-GFRAL通路來(lái)發(fā)揮作用的抗肥胖制劑。

原始出處：

Jun Feng Lu, Meng Qing Zhu, Bao Cai Xie, et al. Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction. PLoS Biol 20(2):e3001517.doi：10.1371/journal.pbio.3001517

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