撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

喜樹堿（Camptothecin）是一種從我國(guó)特有的珙桐科植物喜樹中提取的生物堿，是一種植物來源的抗癌藥物，對(duì)腸胃道和頭頸部癌等有較好療效，通過抑制DNA修復(fù)酶從而發(fā)揮抗癌作用。然而，由于存在安全性問題，喜樹堿抗癌藥研發(fā)最終被擱置。

近日，西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院吳江維教授團(tuán)隊(duì)在 PLOS Biology 期刊發(fā)表了題為：Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)抗癌藥喜樹堿能夠促進(jìn)GDF15表達(dá)水平，從而抑制小鼠的食物攝入，發(fā)揮抗肥胖作用。這項(xiàng)研究為開發(fā)抗肥胖藥物提供了一條有希望的新途徑。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導(dǎo)致的死亡高達(dá)280萬。

實(shí)際上，肥胖是一種疾病，肥胖的人不僅生活不便、運(yùn)動(dòng)能力下降，還更易患代謝性疾病和心腦血管疾病，此外，許多研究表明，肥胖與十多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后及生存率降低有關(guān)。

中國(guó)雖然不是肥胖人口比例最高的國(guó)家，但由于人口基數(shù)龐大，近年來中國(guó)已經(jīng)成了全球肥胖人口最多的國(guó)家。因此，越來越多的人基于健康或美的考慮，開始減肥。

最有效的減肥方式無異是運(yùn)動(dòng)＋節(jié)食，但絕大多數(shù)減肥者難以堅(jiān)持，因此許多人希望能夠通過藥物達(dá)到快速減肥的目的。

生長(zhǎng)分化因子15 （GDF15） 通過其受體GFRAL發(fā)揮作用，之前的研究已經(jīng)表明了GDF15水平的升高會(huì)導(dǎo)致小鼠和猴子的體重顯著下降，因此成為一種極具前景的減肥藥物研究靶點(diǎn)。

吳江維教授團(tuán)隊(duì)為了尋找可以增加GDF15表達(dá)水平的藥物，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選了6000多種小分子化合物，從中發(fā)現(xiàn)喜樹堿能夠顯著提高GDF15表達(dá)水平。

進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，在肥胖小鼠中，口服喜樹堿可迅速提高血液中GDF15的水平，并且在30天的時(shí)間里，肥胖小鼠食物攝入量減少了約12%，體重減少了約11%。相比之下，在瘦小鼠中，喜樹堿不會(huì)提高GDF15水平，并且對(duì)其食物攝入或體重都沒有影響。

喜樹堿對(duì)肥胖小鼠的減肥作用主要來自于減少不健康的脂肪量。更重要的是，喜樹堿還顯顯著降低了血液中甘油三酯和總膽固醇的水平，以及肝臟脂肪含量和肝酶，這表明肝臟健康也得到了改善。進(jìn)一步的分析證實(shí)喜樹堿抑制食欲有助于控制小鼠體重而不改變能量消耗。

喜樹堿此前就已進(jìn)行過癌癥治療研究，但由于安全問題最終被擱置。因此，其作為抗肥胖藥物的安全性尚未確定。但吳江維教授指出，該研究中使用的抗肥胖劑量擴(kuò)大到人體中，將是喜樹堿用于人體癌癥治療最低劑量的三十分之一，此外，其抗肥胖機(jī)制似乎與抗癌機(jī)制不同，其抗癌機(jī)制涉及阻斷DNA修復(fù)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶的功能。而其抗肥胖作用可以在低得多的藥物濃度下發(fā)揮作用，在此濃度下，并未觀察到明顯毒副作用。

總的來說，研究團(tuán)隊(duì)從GDF15靶點(diǎn)出發(fā)，通過虛擬篩選小分子化合物，發(fā)現(xiàn)喜樹堿能夠顯著提高GDF15表達(dá)水平，并進(jìn)一步在多個(gè)動(dòng)物模型上證實(shí)了喜樹堿可通過激活肝臟組織中綜合應(yīng)激反應(yīng)通路誘導(dǎo)GDF15的表達(dá)和分泌。喜樹堿誘導(dǎo)的血漿GDF15通過作用于大腦中其特異性受體GFRAL進(jìn)而抑制小鼠的食物攝入，發(fā)揮抗肥胖作用。更重要的是，在瘦小鼠中，喜樹堿不會(huì)提高GDF15水平，并且對(duì)其食物攝入或體重都沒有影響。

2021年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 批準(zhǔn)了諾和諾德公司的索馬魯肽 （semaglutide） 作用減肥藥上市，商品名wegovy。索馬魯肽減肥效果突出，被評(píng)價(jià)為：人類首次通過藥物實(shí)現(xiàn)之前只有外科手術(shù)才能達(dá)到的減肥效果。

該藥物原本是用于治療糖尿病，是人胰高血糖素樣肽1 （GLP-1） 結(jié)構(gòu)類似物，能夠模擬其作用，減少饑餓感、減少飲食、減少卡路里攝入。因此 在減肥方面效果突出。3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，參與者平均減重15.3公斤。

吳江維 團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步表示，這些結(jié)果令人信服地表明，喜樹堿可能對(duì)肥胖及其相關(guān)的代謝紊亂有治療益處，需要進(jìn)一步研究來評(píng)估其有效性和安全性，以促進(jìn)該藥物的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為開發(fā)抗肥胖藥物提供了一條有希望的新途徑。

西北農(nóng)林科技大學(xué)博士研究生盧軍鋒和已畢業(yè)碩士研究生朱夢(mèng)清為論文的共同第一作者，吳江維教授為通訊作者。

論文鏈接 ：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001517  

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