常山酮：從抗瘧藥物到減肥新希望

近年來(lái)，超重和肥胖已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康問(wèn)題，是導(dǎo)致心腦血管疾病、糖尿病、代謝功能紊亂相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）和部分癌癥的重要危險(xiǎn)因素。調(diào)查顯示，我國(guó)居民超重和肥胖形勢(shì)嚴(yán)峻，亟需加強(qiáng)干預(yù)。為倡導(dǎo)和推進(jìn)文明健康生活方式，切實(shí)推動(dòng)慢性病防治關(guān)口前移，國(guó)家衛(wèi)生健康委等16個(gè)部門(mén)聯(lián)合制定了《“體重管理年”活動(dòng)實(shí)施方案》。方案特別指出“發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)體重管理的技術(shù)支撐作用”。最新研究表明，一種傳統(tǒng)抗瘧疾藥物常山堿的衍生物——常山酮（Halofuginone），或許能帶來(lái)肥胖治療新選擇！

中藥常山與常山酮

抗日戰(zhàn)爭(zhēng)期間，瘧疾泛濫，急需替代藥物?！爸袊?guó)特效藥研究所”應(yīng)需成立，老一輩科學(xué)家們把目光聚焦到傳統(tǒng)抗瘧中藥常山（虎耳草科植物常山的根，學(xué)名Dichroa febrifuga Lour.，常山用于治療瘧疾引起的發(fā)熱已有約2000年多年的歷史），系統(tǒng)研究其抗瘧作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)常山堿（febrifugine），一種存在于常山的根和葉中的喹唑啉酮類(lèi)生物堿，是常山的主要抗瘧活性成分。代表性的是張昌紹教授及其合作者趙承嘏教授團(tuán)隊(duì)利用現(xiàn)代科學(xué)方法，對(duì)常山堿的抗瘧作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其有效性，確立其作為抗瘧藥的潛力，這些研究先后發(fā)表于Science(1946)1,Nature(1948)2,Journal of the American Chemical Society(1948)3等期刊。這一系列來(lái)自我國(guó)科學(xué)家的研究闡明了常山抗瘧的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，也為后續(xù)抗瘧藥物的開(kāi)發(fā)提供了范例。但是，由于常山堿存在惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，其臨床開(kāi)發(fā)受阻。之后，常山堿的鹵化衍生物，即常山酮被成功設(shè)計(jì)出來(lái)。與常山堿相比，常山酮的抗瘧活性更強(qiáng)且副作用更小，這一優(yōu)勢(shì)使得常山酮被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于動(dòng)物用抗寄生蟲(chóng)藥物，并在I期和II期臨床試驗(yàn)中用于治療艾滋病相關(guān)的卡波濟(jì)肉瘤和實(shí)體腫瘤等（www.clinicaltrials.gov）。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，常山酮通過(guò)激活氨基酸饑餓反應(yīng)抑制Th17細(xì)胞分化以及白細(xì)胞介素-17分泌，其機(jī)制是通過(guò)抑制人類(lèi)脯氨酰-tRNA合成酶（ProRS）導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)未負(fù)載tRNA的積累（Science, 2009）4。之后的晶體結(jié)構(gòu)研究分析發(fā)現(xiàn)：常山酮是一種新型ATP依賴(lài)性抑制劑，可同時(shí)占據(jù)ProRS上的兩個(gè)不同底物結(jié)合位點(diǎn)（一個(gè)部分模擬結(jié)合狀態(tài)的脯氨酸，另一部分則模擬結(jié)合tRNA的3'末端）（Nature, 2013）5。然而，作為氨基酸饑餓的模擬藥物，常山酮是否可以用于肥胖及其并發(fā)癥的治療尚不完全清楚。

常山酮：不僅抗瘧，還能減重？

2025年3月27日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部翁建平教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院John R Speakman院士團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》期刊發(fā)表了題為《The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotes weight loss by elevating GDF15 and FGF21》的研究論文。研究人員在前期小鼠實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)常山酮可以安全減重，進(jìn)一步在飲食誘導(dǎo)的肥胖動(dòng)物模型（DIO）中研究其減重作用。研究發(fā)現(xiàn)：常山酮可通過(guò)增加生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）來(lái)調(diào)節(jié)食欲和能量代謝，從而有效降低體重并改善代謝健康。GDF15被稱(chēng)為“厭食因子”，通過(guò)作用于大腦中的 GFRAL 受體，減少食物攝入，從而達(dá)到減重目的。FGF21作為肝臟分泌的核心代謝激素，能夠促進(jìn)能量消耗、增強(qiáng)胰島素敏感性，并在肝臟和脂肪組織中調(diào)節(jié)代謝。常山酮的作用機(jī)制正是通過(guò)提高內(nèi)源性GDF15 和 FGF21 的水平，從而雙管齊下地減少食欲并增加能量消耗，達(dá)到顯著的體重管理效果（如下圖：一箭雙雕）。與GDF15 和 FGF21重組蛋白藥物相比，通過(guò)小分子藥物上調(diào)GDF15 和 FGF21 的水平具有良好的經(jīng)濟(jì)性和患者順應(yīng)性。

示意圖：常山酮通過(guò)上調(diào)GDF15和FGF21減輕體重。弓箭代表常山酮，雙雕分別代表GDF15和FGF21

在DIO小鼠模型中，研究人員觀察到：1.體重明顯下降；2.食物攝入減少（通過(guò) GDF15 調(diào)控）；3.能量代謝增強(qiáng)（FGF21 促進(jìn)脂肪燃燒）；4.胰島素敏感性改善。常山酮的這些代謝益處，通過(guò)不同性別的小鼠（雌性和雄性）、不同的給藥方式（口服和腹腔注射）、不同的動(dòng)物模型（DIO小鼠，ob/ob小鼠，DIO小型豬）以及不同的飼養(yǎng)溫度（熱中性和常溫），都得到了證實(shí)。值得一提的是，2024年10月，英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Anne Bertolotti團(tuán)隊(duì)在Journal of Cell Biology發(fā)表了題名為“Integrated stress response activator halofuginone protects mice from diabetes-like phenotypes”6的研究論文，也報(bào)道了每日口服常山酮可增加DIO小鼠的葡萄糖耐量，同時(shí)減輕體重、改善胰島素抵抗并降低血清胰島素水平。該獨(dú)立報(bào)道與本研究共同證實(shí)了常山酮一致的減重作用。

進(jìn)一步的機(jī)制研究提示：常山酮通過(guò)整合應(yīng)激反應(yīng)上調(diào)GDF15和FGF21的表達(dá)與分泌。分別敲除GDF15和FGF21可以部分抵消常山酮介導(dǎo)的減重作用。常山酮作為EPRS1特異性的藥理性抑制劑發(fā)揮作用，不具備EPRS1抑制活性的MAZ陰性化合物則沒(méi)有減重效果，也不具備上調(diào)GDF15和FGF21的能力，提示EPRS1可能是常山酮減重的直接分子靶標(biāo)。

上述結(jié)果表明，常山酮及其化學(xué)衍生物有望成為治療肥胖的潛在新藥，為肥胖及相關(guān)代謝疾病患者帶來(lái)福音。目前，研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于常山酮治療代謝性疾病及其泛血管并發(fā)癥的兩項(xiàng)專(zhuān)利已獲得授權(quán)（批準(zhǔn)號(hào)：CN114288300B和CN114469956B）。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人興奮，但常山酮在人體試驗(yàn)中的安全性和長(zhǎng)期效果仍需進(jìn)一步研究，特別是嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，可以考慮與止吐藥聯(lián)合使用得以克服。未來(lái)，臨床試驗(yàn)將重點(diǎn)驗(yàn)證其療效，并探索更精準(zhǔn)的靶向給藥方式，以確保其在人體內(nèi)的安全性和療效。從抗瘧疾到抗肥胖，常山酮的跨領(lǐng)域臨床前用途再次彰顯了傳統(tǒng)中藥傳承創(chuàng)新在現(xiàn)代藥物研發(fā)中的重要性與必要性。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部徐索文研究員、博士研究生劉正紅、博士后田甜和博士研究生趙玟淇為該論文的共同第一作者，翁建平教授、徐索文研究員和中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院John Roger Speakman院士為本論文的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院劉世勇教授，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院李旻典教授，澳大利亞昆士蘭大學(xué)Peter J. Little教授，澳大利亞格里菲斯大學(xué)Danielle Kamato教授，加拿大麥吉爾大學(xué)張嵩陽(yáng)助理教授，加拿大麥克馬斯特大學(xué)王冬冬助理教授，德國(guó)馬普心肺研究所Stefan Offermanns院士等均給予了重要幫助。該工作還得到了來(lái)自中國(guó)科大，合肥工業(yè)大學(xué)，蘇州大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)多位教授的寶貴建議。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金，中國(guó)科大附一院創(chuàng)新攻關(guān)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等資助。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3142

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）

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