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只需半年一針？RNAi療法開(kāi)辟健康減肥新策略

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月01日 04:41

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

全球約有30億人超重或患有肥胖癥，而肥胖往往會(huì)帶來(lái)高血脂、糖尿病、高血壓等一系列健康問(wèn)題。隨著GLP-1藥物在降低體重方面顯示出卓越的效果，減肥藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)成為產(chǎn)業(yè)投入的熱點(diǎn)之一。新一代減肥療法在繼續(xù)深耕獲得臨床驗(yàn)證的腸促胰島素信號(hào)通路之外，也在探索不依賴于這一信號(hào)通路的全新靶點(diǎn)。其中，RNAi療法有望開(kāi)辟長(zhǎng)效減肥療法的新策略，未來(lái)的RNAi藥物可能只需要半年一針，就讓人擺脫“啤酒肚”、“游泳圈”。

瞄準(zhǔn)“萬(wàn)里挑一”的抗肥胖基因

得益于大規(guī)?；驕y(cè)序項(xiàng)目的進(jìn)行，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與肥胖相關(guān)的基因。比如，在2021年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究中，科學(xué)家們對(duì)自英國(guó)、美國(guó)和墨西哥的64.5萬(wàn)人進(jìn)行了外顯子組測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)了16個(gè)基因，這些基因上出現(xiàn)的罕見(jiàn)突變與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）偏高或偏低顯著相關(guān)。

其中一個(gè)名為GPR75的基因尤其引人關(guān)注。在每1萬(wàn)個(gè)接受測(cè)序的人當(dāng)中，大約只有4個(gè)人的GPR75基因發(fā)生了罕見(jiàn)的蛋白截短變異（protein-truncating variant），導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生具有正常功能的蛋白。而攜帶一個(gè)這樣基因變異的人，BMI比人群普遍值低1.8，體重輕5.3公斤，肥胖幾率低54%。

在小鼠模型中，這一基因?qū)w重的影響也得到了驗(yàn)證。敲除一個(gè)或兩個(gè)GPR75基因拷貝的小鼠在服用高脂肪食物時(shí)，體重增加幅度比正常小鼠分別低25%和44%。

▲一條等位基因被敲除和兩條等位基因都被敲除的突變小鼠，體重增加幅度比正常小鼠分別低25%和44%（圖片來(lái)源：參考資料[8]）

無(wú)獨(dú)有偶，2022年在Nature Communications上發(fā)布的研究發(fā)現(xiàn)了降低腹部脂肪的關(guān)鍵基因突變?？茖W(xué)家通過(guò)對(duì)英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）中超過(guò)36萬(wàn)人的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)名為INHBE的基因上的突變與較低的腰臀比相關(guān)。攜帶這種基因突變的個(gè)體同時(shí)表現(xiàn)出甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白膽固醇（HDL，俗稱“好”膽固醇）水平升高，空腹血糖水平下降等有利于代謝健康的特征。

那么，在少數(shù)幸運(yùn)兒中發(fā)現(xiàn)的基因突變，能帶來(lái)讓廣大人群獲益的減肥療法嗎？回顧新藥開(kāi)發(fā)歷史，答案是肯定的。通過(guò)研究人類基因組，基于人類遺傳學(xué)驗(yàn)證的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新藥，已經(jīng)成為新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)新興趨勢(shì)。這些在人類遺傳學(xué)研究中得到驗(yàn)證的靶點(diǎn)，吸引了眾多RNAi療法開(kāi)發(fā)新銳的目光。

多家RNAi新銳公司布局減肥療法

其中，RNAi療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的明星公司Alnylam已經(jīng)宣布，將針對(duì)INHBE基因開(kāi)發(fā)創(chuàng)新RNAi療法，治療肥胖癥和心血管代謝疾病。RNAi療法通過(guò)與編碼蛋白的mRNA結(jié)合，針對(duì)性地降解mRNA，從而達(dá)到降低與疾病相關(guān)的蛋白表達(dá)，從疾病根源進(jìn)行治療的效果。靶向INHBE的RNAi在研療法已經(jīng)在非人靈長(zhǎng)類（NHP）動(dòng)物模型中顯著降低了INHBE蛋白的表達(dá)。

▲靶向INHBE的RNAi療法在NHP模型中顯著降低INHBE蛋白的表達(dá)（圖片來(lái)源：Alnylam公司官網(wǎng)）

Wave Life Sciences公司也在去年宣布，在一項(xiàng)臨床前研究中，靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周內(nèi)將INHBE表達(dá)降低62%，并且將動(dòng)物體重降低16%。在隨后進(jìn)行的一項(xiàng)為期8周的研究中，Wave的科學(xué)家進(jìn)一步證明敲低INHBE的表達(dá)能夠降低腹部脂肪。該公司計(jì)劃在2024年第四季度選出臨床開(kāi)發(fā)候選療法。

▲靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周內(nèi)將動(dòng)物體重降低16%（圖片來(lái)源：Wave公司官網(wǎng)）

Arrowhead Pharmaceuticals公司在2024年第二季度的財(cái)報(bào)電話會(huì)議上表示，該公司計(jì)劃在今年第四季度將其靶向INHBE的RNAi療法推入臨床開(kāi)發(fā)階段。此前的臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這款名為ARO-INHBE的RNAi療法在小鼠肥胖模型中，能將動(dòng)物體重減輕20%以上。

值得一提的是，靶向INHBE的RNAi療法減輕的體重的主要方式為減少脂肪組織，動(dòng)物的肌肉質(zhì)量幾乎沒(méi)有變化。多家新銳公司指出，這一療法可以與目前的GLP-1藥物聯(lián)合使用，進(jìn)一步改善減肥效果。

靶向脂肪組織遞送成為重要研發(fā)方向

上述正在開(kāi)發(fā)的RNAi療法均將RNAi遞送到肝臟中發(fā)揮作用，肝臟也是目前大多數(shù)在研RNAi療法靶向遞送的組織。不過(guò)在治療肥胖和代謝疾病方面，脂肪組織是一個(gè)重要的人體組織。Arrowhead Pharmaceuticals公司指出，脂肪組織是人體中最大的內(nèi)分泌器官，分泌多種與炎癥、食欲控制、脂肪代謝和胰島素抗性等生理過(guò)程相關(guān)的細(xì)胞因子。脂肪組織的功能失常已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病、新血管疾病、血脂異常等多種疾病相關(guān)。因此，將RNAi療法靶向遞送到脂肪組織具有重要的治療意義。

▲脂肪組織在代謝疾病中的重要作用（圖片來(lái)源：Arrowhead Pharmaceuticals）

上面提到的3家RNAi療法開(kāi)發(fā)公司均在近期發(fā)布了靶向脂肪組織遞送RNAi療法的進(jìn)展。Arrowhead公司雙脂質(zhì)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)通過(guò)將兩個(gè)脂質(zhì)分子偶聯(lián)在siRNA上，在小鼠模型中可將脂肪分泌的細(xì)胞因子水平降低超過(guò)90%，顯示了這一技術(shù)平臺(tái)靶向脂肪組織的潛力。

▲雙脂質(zhì)偶聯(lián)平臺(tái)導(dǎo)致脂肪分泌細(xì)胞因子水平顯著降低（圖片來(lái)源：Arrowhead Pharmaceuticals）

Wave Life Sciences公司在去年的研發(fā)日活動(dòng)中表示，該公司基于磷酰胍（phosphoryl guanidine，PN）的化學(xué)修飾技術(shù)，可以提高RNAi療法在肝臟和脂肪組織中沉默基因表達(dá)的效果。

▲Wave Life Sciences公司的PN修飾技術(shù)增強(qiáng)肝外siRNA的效力（圖片來(lái)源：Wave Life Sciences公司官網(wǎng)）

Alnylam公司除了開(kāi)發(fā)靶向INHBE的RNAi療法，也在著手開(kāi)發(fā)靶向脂肪組織和肌肉組織中基因靶點(diǎn)的RNAi療法。該公司表示，其GEMINI技術(shù)平臺(tái)能夠?qū)蓚€(gè)或多個(gè)siRNA組合在一起，從而提供更為優(yōu)越的減肥效果。這一技術(shù)支持每3個(gè)月或6個(gè)月皮下注射一針的治療方法。

▲Alnylam公司的GEMINI平臺(tái)能將多個(gè)治療肥胖的siRNA組合在一起（圖片來(lái)源：Alnylam公司官網(wǎng)，ALN-Gene C為靶向脂肪組織中靶點(diǎn)的siRNA，ALN-Gene D為靶向肌肉組織中靶點(diǎn)的siRNA）

雖然目前獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的RNAi療法主要用于治療罕見(jiàn)疾病，但是使用RNAi療法這一新興治療模式治療常見(jiàn)病一直是業(yè)界努力的方向。肥胖癥提供了RNAi療法一展身手的重要戰(zhàn)場(chǎng)，期待這些新興RNAi療法在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中展現(xiàn)療效，為更多肥胖患者提供高效、持久的治療選擇。

參考資料：[1] Alnylam R&D Day. Retrieved May 23, 2024, from https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2023/12/Alnylam-RD-Day-2023-1.pdf[2] Arrowhead Pharmaceuticals. Retrieved May 23, 2024, from https://arrowheadpharma.com/[3] Wave Life Sciences. Retrieved May 23, 2024, from https://wavelifesciences.com/[4] Biotechs turn to gene silencing for obesity drugs that can last longer than Wegovy. Retrieved May 23, 2024, from https://www.statnews.com/2024/05/23/weight-loss-drugs-rna-interference-gene-silencing-regeneron/[5] 在人類中進(jìn)行的大規(guī)模外顯子組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了可防止小鼠肥胖的罕見(jiàn)變異 Retrieved July 2, 2021 from https://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2021-07/aaft-5_1062821.php[6] Wave Life Sciences Highlights Growth Strategy for Building the Leading RNA Medicines Company in Annual R&D Day. Retrieved May 23, 2024, from https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-highlights-growth-strategy-building-leading[7] ARROWHEAD PHARMACEUTICALS Fiscal 2024 First Quarter Conference Call – Prepared Remarks. Retrieved May 23, 2024, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/1376f444-7b95-4b00-b926-d6099de7e23e[8] Parsa Akbari et al., (2021) Sequencingof 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection fromobesity. Science DOI: 10.1126/science.abf8683

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