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顯著降低死亡率！這個(gè)藥物或?qū)⒏膶憳?biāo)準(zhǔn)治療策略

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年09月05日 20:43

北京時(shí)間 8 月 30 日，2024 年歐洲心臟病學(xué)年會(huì)（ESC 2024）在英國(guó)倫敦盛大開幕，大會(huì)首日，高潮迭起，在備受矚目的 HOTLINE 1 專場(chǎng)中，來自英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的 Marianna Fontana 教授公布了 HELIOS-B 研究最新結(jié)果。

研究結(jié)果顯示，在針對(duì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）患者的治療中，Vutrisiran 顯著改善了其死亡率、心血管事件和疾病進(jìn)展標(biāo)志物。丁香園心血管時(shí)間特將內(nèi)容匯總?cè)缦拢责嬜x者。

圖 1：英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的 Marianna Fontana 教授公布研究結(jié)果（來自講者幻燈）

RNAi 療法 Vutrisiran：重燃 ATTR-CM 治療希望

ATTR（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）是一種進(jìn)行性、致命的疾病，其核心在于錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）在體內(nèi)多個(gè)部位異常積聚，形成淀粉樣蛋白沉積，通常會(huì)損及心臟，從而引發(fā) ATTR-CM。

Marianna Fontana 教授對(duì)此指出，這一疾病過程不僅侵蝕著患者的心臟功能，還伴隨著心律失常的頻發(fā)，嚴(yán)重削弱了患者的日常功能與生活品質(zhì)，同時(shí)加劇了住院需求并降低了生存率。盡管近年來其診療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但 ATTR-CM 的高致死率和持續(xù)惡化特性依然不容忽視，臨床迫切需要更為有效的治療手段。

HELIOS-B 臨床試驗(yàn)正是基于這一迫切需求而展開，它關(guān)注于一種創(chuàng)新的 RNA 干擾（RNAi）藥物——Vutrisiran，旨在評(píng)估其在 ATTR-CM 患者中的治療潛力。Vutrisiran 通過其獨(dú)特的 RNAi 機(jī)制，精準(zhǔn)地抑制 TTR 的生成，進(jìn)而減少循環(huán)中 TTR 的水平，有望從源頭上遏制 ATTR 的病理進(jìn)程。

值得一提的是，這款藥物在治療 ATTR 多發(fā)性神經(jīng)病方面已展現(xiàn)出積極效果，并獲得了相應(yīng)批準(zhǔn)，這為其在 ATTR-CM 治療中的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的支持。HELIOS-B研究特別針對(duì)當(dāng)前已接受有效治療方案的ATTR-CM患者群體，探索通過定期（每季度一次）皮下注射Vutrisiran在該患者群體中的療效與安全性。

HELIOS-B：針對(duì) ATTR-CM 患者隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，

揭秘 Vutrisiran 的療效與安全性

這是一項(xiàng)針對(duì) ATTR-CM（遺傳性或野生型）患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（如圖 2），這些患者均經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診患有心臟淀粉樣變性，并確認(rèn)體內(nèi)存在 ATTR 淀粉樣蛋白沉積。

試驗(yàn)中，患者按照 1:1 的比例被隨機(jī)分配，分別接受每 3 個(gè)月一次的 Vutrisiran（25 mg）皮下注射或安慰劑治療，持續(xù) 36 個(gè)月。值得注意的是，對(duì)于基線已在使用疾病穩(wěn)定劑氯苯唑酸（Tafamilidis）的患者，入組后可繼續(xù)使用。

HELIOS-B 重點(diǎn)關(guān)注治療對(duì)患者生存質(zhì)量及心血管健康的長(zhǎng)期影響，這通過主要終點(diǎn)——雙盲期（第 33 至 36 個(gè)月）內(nèi)的全因死亡率與心血管事件復(fù)合指標(biāo)來衡量，該評(píng)估覆蓋了總體人群和單藥治療人群（基線時(shí)沒有服用氯苯唑酸的患者）。

此外，研究還設(shè)定了一系列次要終點(diǎn)（即從基線到第 30 個(gè)月期間的變化），包括身體功能（6 分鐘步行測(cè)試，6-MWT）、生活質(zhì)量、（堪薩斯城心肌病問卷，KCCQ 總評(píng)分）和紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)。同時(shí)，為了進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的安全性與長(zhǎng)期療效，試驗(yàn)還關(guān)注了患者的 42 個(gè)月內(nèi)的全因死亡率。

Marianna Fontana 教授強(qiáng)調(diào)，HELIOS-B 試驗(yàn)的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，如排除了 NYHA 分級(jí) IV 級(jí)心衰、PND 評(píng)分 ≥ 2 的患者，及既往接受過 TTR 降低治療的患者，從而避免了這些因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的潛在干擾。在雙盲期結(jié)束后，所有患者均有機(jī)會(huì)進(jìn)入開放期延長(zhǎng)試驗(yàn)，繼續(xù)接受 Vutrisiran 治療，這為觀察藥物的長(zhǎng)期效果和安全性提供了寶貴的機(jī)會(huì)。

圖 2：研究設(shè)計(jì)（來自講者幻燈）

Vutrisiran 療效佳：復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)降低 28%

該試驗(yàn)總共從 26 個(gè)國(guó)家的 87 家中心招募了 655 例患者?；颊呷后w的中位年齡為 76.5 歲，且絕大多數(shù)（92.5%）為男性。其中，超過 3/4（77.6%）的患者患有 NYHA 2 級(jí)心力衰竭，40% 的患者在基線時(shí)已接受氯苯唑酸治療。

Marianna Fontana 教授在解讀研究結(jié)果時(shí)指出，在總體患者中，Vutrisiran 使全因死亡與心血管事件的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)降低了 28%（HR = 0.72，95% CI: 0.56～0.93，P = 0.01）；在單藥治療患者中，Vutrisiran 使主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低了 33%（HR = 0.67；95%CI 0.49～0.93，P = 0.016）（如圖 3）。

與安慰劑相比，Vutrisiran 在 42 個(gè)月內(nèi)將總體患者的全因死亡率降低了 36%（HR = 0.64；95%CI 0.46～0.90；P = 0.01），在單藥治療患者中降低了 35%（HR = 0.65；95%CI 0.47～0.97；P = 0.045）。同時(shí)，Vutrisiran 在多個(gè)次要終點(diǎn)上均展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，顯著改善了身體功能、健康狀況和生活質(zhì)量（如圖 3、4）。

深入分析顯示，Vutrisiran 在所有預(yù)先指定的亞組患者中均帶來了益處。尤其是在病情相對(duì)較輕的患者中（如年齡＜ 75 歲、NT-proBNP ＜ 2000 ng/L），其療效更為顯著，主要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)分別降低了 46% 和 48%，全因死亡率也分別降低了 45% 和 65%。（圖 5）。

對(duì)于同時(shí)使用氯苯唑酸治療的患者，加用Vutrisiran也帶來了額外的治療益處，主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低了22%（HR=0.79，95% CI: 0.51-1.21），全因死亡率低了41%（HR=0.645，95% CI: 0.463-0.898），但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒有顯著差異。（如圖 6）。

圖 3：主要終點(diǎn)（復(fù)合指標(biāo)）和次要終點(diǎn)（全因死亡率）

圖 4：其他次要終點(diǎn)

圖 5：全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)

圖 6：在氯苯唑酸的基礎(chǔ)上提供更多益處的證據(jù)

Vutrisiran 安全且耐受，

預(yù)后生物標(biāo)志物保持穩(wěn)定

在安全性方面，Vutrisiran 同樣表現(xiàn)出色。大多數(shù)不良事件為輕至中度，且其發(fā)生率（3.1%）與安慰劑組（4.0%）相當(dāng)，顯示出良好的耐受性。與安慰劑相比，Vutrisiran 組的心臟不良事件并未增加，甚至在某些情況下更低，這進(jìn)一步增強(qiáng)了其作為治療選擇的信心（如圖 7）。

值得一提的是，NT-proBNP 作為 ATTR-CM 患者死亡率的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，在 Vutrisiran 治療期間保持了相對(duì)穩(wěn)定的水平，這一趨勢(shì)在總體患者及單藥治療患者中均保持一致（如圖 8）。

圖 7：安全性終點(diǎn)

圖 8：與安慰劑相比，Vutrisiran 對(duì) NT-proBNP 水平的影響相對(duì)穩(wěn)定

最后，Marianna Fontana 教授總結(jié)道，在 HELIOS-B 試驗(yàn)中，Vutrisiran 顯著降低 ATTR-CM 患者全因死亡率和心血管事件，改善疾病進(jìn)展相關(guān)的標(biāo)志物水平（NT-proBNP）且具有可接受的安全性，有望成為新診斷或接受穩(wěn)定治療進(jìn)展的 ATTR-CM 患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

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