近日，GentiBio宣布將在法國(guó)巴黎舉行的IL-2相關(guān)會(huì)議上發(fā)布其工程化treg細(xì)胞療法的最新進(jìn)展，并以“Finely Controlled IL-2 Signal in Engineered Human Tregs utilizing a Chemically Induced Signaling Complex (CISC)”為題公布其研究相關(guān)的臨床前數(shù)據(jù)。

目前披露的主要摘要數(shù)據(jù)：

GentiBio的DURAREG?平臺(tái)用于構(gòu)建抗原特異性、FOXP3（關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）穩(wěn)定的人treg 細(xì)胞，并結(jié)合其ENFUEL?技術(shù)，利用雷帕霉素激活的化學(xué)誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（CISC），將IL-2信號(hào)傳遞到treg，提供了一種特異性和可調(diào)節(jié)的作用機(jī)制。

在體外，在適當(dāng)?shù)腡CR刺激下，使用亞治療劑量的雷帕霉素可使treg迅速擴(kuò)增，在體內(nèi)小鼠模型中，雷帕霉素顯著增強(qiáng)treg植入。此外，可調(diào)的IL-2/CISC在介導(dǎo)的刺激過程中與TCR刺激產(chǎn)生協(xié)同作用，以控制treg群體擴(kuò)增，并在TCR/IL2刺激下達(dá)最高擴(kuò)增。

在體內(nèi)，在人源化小鼠功效模型中，IL-2/CISC介導(dǎo)的刺激幾乎使treg的效力增加了兩倍；

CISC介導(dǎo)的IL-2信號(hào)通路顯著增強(qiáng)了treg的植入和效力，同時(shí)避免了潛在致病性自然殺傷（NK）或效應(yīng)T細(xì)胞的非特異性激活，支持了其對(duì)自身免疫性疾病治療的研究。

需注意的是，該公司的自體和異體工程Treg平臺(tái)集成了旨在建立免疫耐受的關(guān)鍵技術(shù)，并可克服現(xiàn)有Treg療法的主要局限性，包括：

DURA-REG? Platform ： 內(nèi)源性Treg是罕見且異質(zhì)的。該平臺(tái)使用基因工程從更豐富的T細(xì)胞來(lái)源中創(chuàng)造Treg，并持久地轉(zhuǎn)化為針對(duì)疾病量身定制的Treg表型；

ENFUEL? Technology： Tregs的生存和活性需要IL2支持，但外源性 IL2遞送可導(dǎo)致副作用。該平臺(tái)可生成合成IL2信號(hào)受體，在體內(nèi)外使用低劑量雷帕霉素都可將IL2信號(hào)支持特異性地靶向GentiBio的工程化Treg，簡(jiǎn)化制造并將Treg轉(zhuǎn)化為強(qiáng)效、長(zhǎng)效藥物；

Tissue targeting： Treg需要選擇性靶向病變組織以保證安全性。該平臺(tái)使用CAR和TCR將工程Treg引導(dǎo)至疾病部位。模塊化的靈活平臺(tái)允許根據(jù)每種疾病的獨(dú)特特性定制靶向方法。

Treg細(xì)胞的應(yīng)用前景

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，具有抑制機(jī)體免疫反應(yīng)、對(duì)自身抗原主動(dòng)耐受、參與腫瘤免疫逃逸、抗炎等作用，約占人外周血CD4+T細(xì)胞的5%-10%。

基于Treg的功能特性，研究人員嘗試將Treg細(xì)胞療法運(yùn)用于自身免疫疾病、器官移植、腫瘤治療等多種領(lǐng)域的疾病中。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是一種針對(duì)宿主自身細(xì)胞、組織和器官的免疫反應(yīng)，如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、I型糖尿病等。針對(duì)這一疾病的治療，雖然小分子和生物治療可以緩解癥狀，但需長(zhǎng)期服藥，并會(huì)產(chǎn)生一些毒副作用。

Treg細(xì)胞療法通過主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式，抑制存在于正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，發(fā)揮免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)方面的特性，相較于傳統(tǒng)的免疫抑制、單抗等藥物，該療法可為自身免疫性疾病患者帶來(lái)更大的獲益。

器官移植

器官移植是終末期器官衰竭患者的治療選擇。使用傳統(tǒng)的廣譜免疫抑制藥物，不僅會(huì)加速死亡，產(chǎn)生毒性，而且不能預(yù)防慢性排斥反應(yīng)。因此，建立對(duì)移植組織的臨床耐受性以減少或消除免疫抑制是研究的關(guān)鍵問題。

Treg細(xì)胞外來(lái)可以限制對(duì)抗原如同種異體抗原的免疫應(yīng)答，刺激人體內(nèi)的Treg細(xì)胞的恢復(fù)及再生，可使患者對(duì)于移植物的排異反應(yīng)明顯減少。輸注Tregs可誘導(dǎo)移植耐受，從而避免長(zhǎng)期使用毒性免疫抑制劑導(dǎo)致發(fā)病率/死亡率增加。

腫瘤治療

腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，免疫細(xì)胞可通過影響腫瘤微環(huán)境而影響腫瘤的進(jìn)展。大部分免疫細(xì)胞可發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，如輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

而Treg在腫瘤微環(huán)境中卻扮演著相反的角色。Treg的免疫抑制作用既能防御人體發(fā)生自身免疫性疾病，又能促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，間接加快腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)能力。許多研究表明腫瘤微環(huán)境中Treg高富集和預(yù)后不良相關(guān)，在腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞數(shù)量明顯升高，從而抑制抗腫瘤免疫、降低腫瘤免疫治療效果，研究Treg細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制，也成為當(dāng)下腫瘤免疫研究的新熱點(diǎn)。

CAR-Treg療法已然開啟

隨著CAR技術(shù)的快速發(fā)展，利用CAR改造Treg細(xì)胞成為CAR-Treg，也成為一種熱門的研究方向。目前，CAR-Treg療法已在不同疾病領(lǐng)域得到廣泛研究。

▲ CAR-Treg在不同疾病中的潛在應(yīng)用（圖片來(lái)源：參考資料2）

基于Treg細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)上的功能，CAR-Treg通常被開發(fā)用于治療自身免疫性疾病。其中，最直接的就是治療移植物抗宿主反應(yīng)和器官移植排斥反應(yīng)。而在該領(lǐng)域現(xiàn)也已取得一定進(jìn)展，在今年3月，Sangamo Therapeutics公司用于預(yù)防HLA-A2不匹配活體腎移植后的免疫排斥反應(yīng)的CAR-Treg細(xì)胞治療候選產(chǎn)品TX200在1/2期臨床研究中已完成了首例患者給藥。

此外，也有相關(guān)研究表明，CAR-Treg細(xì)胞療法在抑制神經(jīng)炎癥方面也可能具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)語(yǔ)

可以感受到，Treg細(xì)胞療法正在逐步升溫，并且除了以上兩家公司，近幾年還吸引了一批新銳公司布局該領(lǐng)域，如Abate Therapeutics、Kyverna Therapeutics、Quell Therapeutics等。目前，雖然在該領(lǐng)域已取得一些進(jìn)展，但關(guān)于Tregs的調(diào)控、其潛在的靶點(diǎn)、Tregs與TME中其他細(xì)胞類型的相互作用以及TME代謝異常對(duì)Tregs的影響等問題仍需進(jìn)一步探索。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/gentibio-to-present-preclinical-data-demonstrating-technical-progress-to-engineer-regulatory-t-cells-for-the-prevention-and-treatment-of-autoimmune-diseases/

2.https://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1663221207&ver=4045&signature=lALv0d1CMK0I-p3M6Hde7P6EGK72swQQ4rFmBmysc2Fc5ZVWVZN4VtDqDlAmwqvvAMIVjJcFp1Bl-4xzwIdDN-cKaIxxXfTIY-AgldcXf4QTFfkyl6RH4YG8bSsCUoJ5&new=1

來(lái)源：醫(yī)麥客 2022-09-16

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網(wǎng)址: Treg細(xì)胞療法：探索疾病治療的另一種可能性 http://m.u1s5d6.cn/newsview159663.html