隨著科學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步，治療糖尿病的藥物已不再是胰島素、磺脲類和雙胍類三分天下的局面，而是變成胰島素、磺脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類（x格列酮）、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4抑制劑（二肽基肽酶抑制劑，x格列汀）、SGLT-2抑制劑（ 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，x格列凈）等九國爭雄……

尤其是近15年左右逐漸進(jìn)入廣大糖尿病患者視線的糖尿病藥物新成員，GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑的應(yīng)用越來越廣泛，應(yīng)用的領(lǐng)域有些也超脫糖尿病的范疇。

那今天我們就簡單介紹一下GLP-1受體激動(dòng)劑！！

01

它是什么

GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，故有助于控制攝食，減輕體重。

GLP-1受體激動(dòng)劑，就是與GLP-1的受體相結(jié)合之后能夠起到胰高血糖素樣肽-1同樣作用的藥物！

02

發(fā)現(xiàn)歷史

早在上世紀(jì)60年代，麥金太爾（McIntyre）和埃爾里克（Elrick）等人就發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應(yīng)被稱為"腸促胰素效應(yīng)"，而珀利（Perley）等人進(jìn)一步研究證實(shí)，這種"腸促胰素效應(yīng)"所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食后胰島素總量的50%以上。

1986年，瑙克（Nauck）等人發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸促胰素作用減退，這提示，腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。

隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開，研究證實(shí)，腸促胰素是人體內(nèi)一種腸源性激素，在進(jìn)食后該類激素可促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。

腸促胰素主要GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）組成，其中GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。

GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，在胰島α細(xì)胞中，胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶（PC1）將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1。

GLP-1有2種生物活性形式，分別為GLP-1（7-37）和GLP-1 （7-36）酰胺，這兩者僅有一個(gè)氨基酸序列不同，GLP-1約80%的循環(huán)活性來自GLP-1（7-36）酰胺。

03

降低血糖

研究已證實(shí)，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素（glucagon），從而降低血糖。

正常人在進(jìn)餐后，腸促胰素開始分泌，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動(dòng)。

但對于2型糖尿病患者，其"腸促胰素效應(yīng)"受損，主要表現(xiàn)為進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，但其促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

GLP-1主要通過以下幾方面發(fā)揮降糖作用。

01

保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用

GLP-1可作用于胰島β細(xì)胞， 促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌，并可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。

此外，GLP-1還可作用于 胰島α細(xì)胞，強(qiáng)烈地抑制胰高血糖素的釋放，并作用于胰島δ細(xì)胞，促進(jìn)生長抑素的分泌，生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。

研究證明，GLP-1可通過多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動(dòng)物模型或患者的血糖情況，其中 促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個(gè)非常好的前景。

02

葡萄糖濃度依賴性降糖作用

作為一種腸源性激素，GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性。

Nauck等對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行了研究，并在空腹?fàn)顟B(tài)下分別給予患者GLP-1或安慰劑，結(jié)果顯示，患者在輸注GLP-1后，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時(shí)后變?yōu)檎！?/p>

在血糖水平正常后，雖然仍持續(xù)輸注GLP-1，患者的胰島素水平卻不會(huì)再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進(jìn)一步下降。

這說明GLP-1具有 葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即 只有在血糖水平升高的情況下，GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí)，則不會(huì)使其進(jìn)一步降低。

GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障，從而 免除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心。

04

減輕體重

燦德爾（Zander）等研究顯示，在接受GLP-1治療6周后，參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9 kg。

研究者認(rèn)為，GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。

此外，GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是下丘腦），從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。

05

其它作用

除此之外，GLP-1還具有許多其他生物學(xué)特性及功能，例如，GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用；它還可通過作用于中樞增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能，保護(hù)神經(jīng)。

06

應(yīng)用遠(yuǎn)景

然而，要將GLP-1應(yīng)用于臨床也面臨著問題，那就是人體自身產(chǎn)生的GLP-1 極易被體內(nèi)的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，其血漿半衰期不足2分鐘，必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射才能產(chǎn)生療效，這大大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。

為解決這一難題，學(xué)者們已經(jīng)提出兩種方案，一是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解;二是開發(fā)DPP-Ⅳ抑制劑，使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解。

目前，這兩方面研究都已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。相信隨著人們對GLP-1信號系統(tǒng)研究的深入，會(huì)發(fā)現(xiàn)更多新的作用靶點(diǎn)，從而開發(fā)出更多治療糖尿病的新型藥物，以造福糖尿病患者。

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