隨著科學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步,治療糖尿病的藥物已不再是胰島素、磺脲類和雙胍類三分天下的局面,而是變成胰島素、磺脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類(x格列酮)、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4抑制劑(二肽基肽酶抑制劑,x格列汀)、SGLT-2抑制劑( 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑,x格列凈)等九國爭雄……
尤其是近15年左右逐漸進(jìn)入廣大糖尿病患者視線的糖尿病藥物新成員,GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑的應(yīng)用越來越廣泛,應(yīng)用的領(lǐng)域有些也超脫糖尿病的范疇。
那今天我們就簡單介紹一下GLP-1受體激動(dòng)劑!!
01
它是什么
GLP-1(胰高血糖素樣肽-1),是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽,可抑制胃排空,減少腸蠕動(dòng),故有助于控制攝食,減輕體重。
GLP-1受體激動(dòng)劑,就是與GLP-1的受體相結(jié)合之后能夠起到胰高血糖素樣肽-1同樣作用的藥物!
02
發(fā)現(xiàn)歷史
早在上世紀(jì)60年代,麥金太爾(McIntyre)和埃爾里克(Elrick)等人就發(fā)現(xiàn),口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射,這種額外的效應(yīng)被稱為"腸促胰素效應(yīng)",而珀利(Perley)等人進(jìn)一步研究證實(shí),這種"腸促胰素效應(yīng)"所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食后胰島素總量的50%以上。
1986年,瑙克(Nauck)等人發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者腸促胰素作用減退,這提示,腸促胰素系統(tǒng)異??赡苁?型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。
隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展,腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開,研究證實(shí),腸促胰素是人體內(nèi)一種腸源性激素,在進(jìn)食后該類激素可促進(jìn)胰島素分泌,發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。
腸促胰素主要GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成,其中GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。
GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá),在胰島α細(xì)胞中,胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素,而在腸黏膜的L細(xì)胞中,前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列,即GLP-1。
GLP-1有2種生物活性形式,分別為GLP-1(7-37)和GLP-1 (7-36)酰胺,這兩者僅有一個(gè)氨基酸序列不同,GLP-1約80%的循環(huán)活性來自GLP-1(7-36)酰胺。
03
降低血糖
研究已證實(shí),腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素(glucagon),從而降低血糖。
正常人在進(jìn)餐后,腸促胰素開始分泌,進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌,以減少餐后血糖的波動(dòng)。
但對于2型糖尿病患者,其"腸促胰素效應(yīng)"受損,主要表現(xiàn)為進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,但其促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損,因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
GLP-1主要通過以下幾方面發(fā)揮降糖作用。
01
保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用
GLP-1可作用于胰島β細(xì)胞, 促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌,并可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化,抑制胰島β細(xì)胞凋亡,增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。
此外,GLP-1還可作用于 胰島α細(xì)胞,強(qiáng)烈地抑制胰高血糖素的釋放,并作用于胰島δ細(xì)胞,促進(jìn)生長抑素的分泌,生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。
研究證明,GLP-1可通過多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動(dòng)物模型或患者的血糖情況,其中 促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù),增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著,這為2型糖尿病的治療提供了一個(gè)非常好的前景。
02
葡萄糖濃度依賴性降糖作用
作為一種腸源性激素,GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的,其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性。
Nauck等對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行了研究,并在空腹?fàn)顟B(tài)下分別給予患者GLP-1或安慰劑,結(jié)果顯示,患者在輸注GLP-1后,其胰島素和C肽水平顯著增加,胰高血糖素水平顯著降低,空腹血糖水平在4小時(shí)后變?yōu)檎!?/p>
在血糖水平正常后,雖然仍持續(xù)輸注GLP-1,患者的胰島素水平卻不會(huì)再升高,血糖水平也維持穩(wěn)定,不再進(jìn)一步下降。
這說明GLP-1具有 葡萄糖濃度依賴性降糖作用,即 只有在血糖水平升高的情況下,GLP-1才發(fā)揮降糖作用,而在血糖水平正常時(shí),則不會(huì)使其進(jìn)一步降低。
GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障,從而 免除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心。
04
減輕體重
燦德爾(Zander)等研究顯示,在接受GLP-1治療6周后,參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9 kg。
研究者認(rèn)為,GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空。
此外,GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦),從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。
05
其它作用
除此之外,GLP-1還具有許多其他生物學(xué)特性及功能,例如,GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用,從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用;它還可通過作用于中樞增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能,保護(hù)神經(jīng)。
06
應(yīng)用遠(yuǎn)景
然而,要將GLP-1應(yīng)用于臨床也面臨著問題,那就是人體自身產(chǎn)生的GLP-1 極易被體內(nèi)的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,其血漿半衰期不足2分鐘,必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射才能產(chǎn)生療效,這大大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。
為解決這一難題,學(xué)者們已經(jīng)提出兩種方案,一是開發(fā)GLP-1類似物,讓其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是開發(fā)DPP-Ⅳ抑制劑,使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解。
目前,這兩方面研究都已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。相信隨著人們對GLP-1信號系統(tǒng)研究的深入,會(huì)發(fā)現(xiàn)更多新的作用靶點(diǎn),從而開發(fā)出更多治療糖尿病的新型藥物,以造福糖尿病患者。
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