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整理GLP

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月16日 02:02

近年，胃腸道激素對(duì)食欲、體重和血糖的調(diào)控作用成為前沿?zé)狳c(diǎn)。GLP-1作為胃腸道天然分泌的一種激素，在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)管控血糖、食欲和體重，同時(shí)還有護(hù)心、護(hù)腎等額外益處，因此一說起代謝性疾病就不得不提GLP-1。GLP-1也成為繼PD-1之后的第二大熱門新藥靶點(diǎn)，其不同于傳統(tǒng)降糖藥的獨(dú)特機(jī)理和獲益，為糖尿病治療開辟了新的途徑。

從艾塞那肽、利拉魯肽，到國內(nèi)首個(gè)原研新藥——仁會(huì)生物開發(fā)的貝那魯肽，一個(gè)又一個(gè)GLP-1藥物在中國上市和被追捧。想花時(shí)間了解它們，不妨先了解下生理性GLP-1，畢竟它才是所有藥物研發(fā)的原型。

生理性GLP-1的分泌規(guī)律：基礎(chǔ)分泌+餐后分泌

GLP-1主要由空腸末端、回腸和結(jié)腸上皮的L細(xì)胞分泌，在空腹?fàn)顟B(tài)處于低水平分泌，稱之為基礎(chǔ)分泌；進(jìn)食后在食物刺激下L細(xì)胞快速分泌大量GLP-1入血，約1~1.5小時(shí)達(dá)分泌高峰，稱之為餐后分泌。24小時(shí)內(nèi)它的分泌軌跡大概是這樣的：基礎(chǔ)分泌+餐后三個(gè)“高峰”分泌。

糖尿病或肥胖狀態(tài)下餐后GLP-1分泌失靈

一項(xiàng)研究在正常糖代謝、糖尿病前期和2型糖尿病三類不同人群中觀察進(jìn)食后GLP-1分泌變化，結(jié)果顯示：空腹?fàn)顟B(tài)下2型糖尿病患者GLP-1分泌水平跟正常人相似，但是進(jìn)餐后GLP-1分泌能力顯著下降，說明糖尿病狀態(tài)下餐后GLP-1分泌受損，導(dǎo)致對(duì)餐后血糖的控制減弱。

另一項(xiàng)研究，給予OGTT試驗(yàn)后觀察受試者的GLP-1分泌水平，結(jié)果顯示：在校正年齡、性別、糖代謝狀態(tài)這些因素后，與正常體重受試者相比，超重和肥胖受試者餐后GLP-1分泌分別降低8%、20%，說明肥胖狀態(tài)也會(huì)使得餐后GLP-1分泌受損。

（注意：上圖綠色線條代表未校正結(jié)果；藍(lán)色線條代表校正年齡、性別、糖代謝狀態(tài)后的結(jié)果。）

GLP-1分泌失靈開啟多米諾效應(yīng)

先前我們說了GLP-1在體內(nèi)身兼多職，是維持整體代謝活動(dòng)所必須的激素，下圖完整總結(jié)了生理性GLP-1的各種功能。若GLP-1分泌失靈則這些代謝過程會(huì)受到影響，好比開啟多米諾骨牌效應(yīng)，為了糾正代謝紊亂只能求助于注射GLP-1藥物，外源性補(bǔ)充GLP-1。

GLP-1類藥物的研發(fā)思路

生理性GLP-1很容易被DPP-4酶降解，在血液中的半衰期一般不超過2分鐘，因此藥物研發(fā)思路之一就是想盡辦法避免GLP-1被DPP-4酶降解和腎臟濾過消除。

在人源GLP-1藥物研發(fā)出來之前，人們先在希拉毒蜥唾液中分離出一種物質(zhì)（Extendin-4），它雖然是非人源的，但也能激活GLP-1受體，還能逃脫酶的降解，于是有了艾塞那肽以及利司那肽。

隨著技術(shù)的突破，人源GLP-1藥物也誕生了，這些藥物均對(duì)天然GLP-1氨基酸序列中一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了改造，在此基礎(chǔ)之上要么添加脂肪酸側(cè)鏈（利拉魯肽、司美格魯肽）、要么形成融合蛋白（度拉糖肽），從而逃避酶解和腎臟濾過?；谠撍悸费邪l(fā)的人源GLP-1藥物作用因?yàn)楸荛_了酶解和腎臟過濾，所以藥物作用時(shí)間都較長，都是長效GLP-1藥物，一句話形容，它補(bǔ)充的更像是基礎(chǔ)水平的GLP-1。

前面也提到，餐后分泌GLP-1更具治療價(jià)值，而這類長效藥物無法還原生理性GLP-1餐后三個(gè)“高峰”分泌，這也是它們跟生理性GLP-1相比產(chǎn)生差異化效果的原因之一。比如，生理性餐后分泌的GLP-1具有很強(qiáng)的抑制胃排空作用，這對(duì)餐后血糖和減重至關(guān)重要，但是長效GLP-1藥物則痛失該功能。

同樣是開發(fā)人源GLP-1，仁會(huì)生物則采取了截然不同的研發(fā)思路：原裝原配，100%復(fù)制生理性GLP-1。通過外源性補(bǔ)充生理性GLP-1，可將藥物的半衰期由2分鐘提升至15分鐘，作用時(shí)間延伸至2小時(shí)，跟內(nèi)源性餐后分泌GLP-1作用方式類似，還原生理性GLP-1餐后三個(gè)“高峰”分泌，最大化模擬生理，確保GLP-1各項(xiàng)功能還原如初?；谶@個(gè)研發(fā)思路誕生的貝那魯肽，也讓“生理性GLP-1不能成藥”一說不攻自破。