2023年《自然》（Nature）年度十大人物盤(pán)點(diǎn)中，女科學(xué)家斯維特拉娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）位列其中，她的上榜理由是“一位生物化學(xué)家終于因她在開(kāi)發(fā)數(shù)十億美元減重藥物中所起的作用而獲得了認(rèn)可”。

目前，司美格魯肽等藥物已風(fēng)靡全球，頗受減肥人士的喜愛(ài)。從最早應(yīng)用到糖尿病領(lǐng)域，到如今廣受認(rèn)可的減肥靈藥，GLP-1藥物已然成為大熱門(mén)，不少學(xué)者認(rèn)為，GLP-1藥物很有可能成為下一個(gè)諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)。《紐約客》也專(zhuān)門(mén)記錄了GLP-1藥物開(kāi)發(fā)歷程。

然后，GLP-1藥物真的有這么神嗎？不少人認(rèn)為，GLP-1的減肥療效似乎沒(méi)有預(yù)期那么出眾，另外副作用、對(duì)老年人的反應(yīng)以及成本問(wèn)題都給大熱的GLP-1藥物潑了一盆冷水。對(duì)于后GLP-1藥物時(shí)代，我們應(yīng)當(dāng)如何看待？

一、從胰島素到GLP-1藥物

上個(gè)世紀(jì)20年代，剛剛獲得諾貝爾獎(jiǎng)的丹麥學(xué)者奧古斯特·克羅格（August Krogh）與妻子開(kāi)啟了講學(xué)之旅。在多倫多的時(shí)候，他們有了意外的收獲。   

August Krogh

克羅格是一位生理學(xué)家，1920年憑借發(fā)現(xiàn)了骨骼肌里面的微血管調(diào)控機(jī)制而獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但獲獎(jiǎng)后，他的關(guān)注領(lǐng)域逐漸轉(zhuǎn)向了另一個(gè)方向——糖尿病，原因是他的妻子、同樣身為醫(yī)生的瑪麗·克羅格（Marie Krogh）也患上了這種疾病。

瑪麗是一位糖尿病患者，并且從事糖尿病相關(guān)研究。

在多倫多，瑪麗了解到一位外科醫(yī)生和醫(yī)學(xué)生正在探索“胰腺提取物”，這種物質(zhì)能夠把血液中的糖分轉(zhuǎn)移到肌肉和其他器官中。

得知此消息的瑪麗與克羅格協(xié)商在多倫多額外待了幾天，并在之后將這種物質(zhì)帶回了丹麥。回到丹麥后，克羅格和幾位同事共同創(chuàng)立了北歐胰島素實(shí)驗(yàn)室。

1923年春天，實(shí)驗(yàn)室的研究人員向第一批患者注射了一種早期的神奇藥物：胰島素。

到了第二年，實(shí)驗(yàn)室的兩名員工，托瓦爾德·佩德森（Thorvald Pedersen）和哈拉爾德·佩德森（Harald Pedersen）兄弟打算離開(kāi)團(tuán)隊(duì)。克羅格對(duì)兄弟二人的動(dòng)向很困惑，于是問(wèn)哈拉爾德，“你們接下來(lái)打算做什么”？   

Pedersen兄弟

哈拉爾德如實(shí)相告，“我們想要生產(chǎn)胰島素”。

克羅格聽(tīng)后，十分不以為然：“哦，那是不可能的?！?/p>

然而，克羅格錯(cuò)了。佩德森兄弟成立了諾和諾德公司（Novo Terapeutisk Laboratorium），在后續(xù)的幾十年里與北歐胰島素實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)了世界上大部分的胰島素。

最開(kāi)始的時(shí)候，諾和諾德公司主要為患有1型糖尿病的患者提供胰島素。1型糖尿病是一種先天性免疫疾病，患者往往缺乏生產(chǎn)胰島素的功能。   

然而，到了20世紀(jì)下半葉，隨著生活水平的提高，肥胖的問(wèn)題日益凸顯出來(lái)，肥胖、不良的飲食習(xí)慣、缺乏運(yùn)動(dòng)等因素的疊加讓2型糖尿病患者的比重也開(kāi)始增加，諾和諾德公司的市場(chǎng)規(guī)模也由此逐步擴(kuò)大。

1989年，諾和和北歐胰島素實(shí)驗(yàn)室合并，開(kāi)始探索其他潛在的糖尿病療法，其中包括了一種天然存在的激素——GLP-1，這種激素對(duì)血糖有很好的控制作用。

二、GLP-1藥物的成熟

最初，GLP-1并不被看好，因?yàn)樗鼤?huì)在體內(nèi)被迅速溶解。

直到20世紀(jì)90年代，一位美國(guó)退伍軍人事務(wù)部的內(nèi)分泌學(xué)家皮埃爾·羅夫曼（Jean-Pierre Raufman）發(fā)現(xiàn)了基拉蜥蜴（一種北美原生動(dòng)物）的毒液中含有類(lèi)似于GLP-1的肽，可以持續(xù)作用數(shù)小時(shí)。他將這個(gè)發(fā)現(xiàn)授權(quán)給其他研究人員，于是開(kāi)發(fā)出了一種每日兩次注射的仿制蜥蜴肽的藥物。

與此同時(shí)，馬薩諸塞州總醫(yī)院的斯維特拉娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）等科學(xué)家同樣在進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性的GLP-1藥物研究工作，即理解GLP-1在生物體內(nèi)的功能和生物活性。

莫伊索夫仔細(xì)研究了構(gòu)成哺乳動(dòng)物GLP-1序列的37個(gè)氨基酸，并假設(shè)在較大的GLP-1肽內(nèi)的第7至第37位之間的31個(gè)氨基酸可能是一種腸促素。

之后，莫伊索夫開(kāi)展了這方面的研究工作，她首先需要制造抗體來(lái)檢測(cè)片段。這項(xiàng)任務(wù)非常復(fù)雜，需要大量生產(chǎn)GLP-1，并用它給兔子注射，讓它們的血液中產(chǎn)生特定的抗體。這個(gè)過(guò)程對(duì)于莫伊索夫來(lái)說(shuō)非常艱難，尤其是從動(dòng)物身上取血液的經(jīng)歷讓她覺(jué)得頭皮發(fā)麻。

之后，莫伊索夫陸續(xù)與同事喬爾·哈本納（Joel Habener）、多倫多大學(xué)的丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）陸續(xù)找到她，要和她一起合作。在實(shí)驗(yàn)中，他們使用了莫伊索夫的檢測(cè)方法追蹤GLP-1在大鼠組織中不同片段的活性，最終發(fā)現(xiàn)了腸道中的GLP-1的7-37段可能是活性片段。

1986年，莫伊索夫和哈本納發(fā)表了一篇論文，描述了在腸道中發(fā)現(xiàn)7-37肽段的有效性。這篇論文被認(rèn)為是GLP-1藥物研究領(lǐng)域的重要里程碑。在論文中，莫伊索夫被列為第一作者，哈本納排在最后。

然而，有關(guān)這項(xiàng)研究的后續(xù)插曲也十分有意思。2021年，蓋爾德納獎(jiǎng)?lì)C給了GLP-1藥物研發(fā)中起到突出作用的三位科學(xué)家，其中出現(xiàn)了哈本納的身影，可卻忽略了在研究中發(fā)揮關(guān)鍵作用的莫伊索夫。這讓莫伊索夫頗為疑惑和憤怒，也讓她意識(shí)到自己的研究貢獻(xiàn)被忽略了。

于是，莫約夫選擇了法律訴訟，獲得了部分第一代GLP-1藥物銷(xiāo)售的專(zhuān)利收入。不僅如此，她還敦促《細(xì)胞》和《自然》等期刊修訂了關(guān)于GLP-1發(fā)現(xiàn)的敘述，肯定她在GLP-1藥物中的貢獻(xiàn)。

12月14日，《自然》公布了2023年度十大科學(xué)人物榜單（Nature’s 10），這一榜單旨在選出10位在本年度做出重大科學(xué)突破的學(xué)者，上榜理由“一位生物化學(xué)家終于因她在開(kāi)發(fā)數(shù)十億美元減重藥物中所起的作用而獲得了認(rèn)可”。

除此之外，北歐胰島素實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們也研發(fā)出了他們自己的GLP-1類(lèi)似物，2010年，他們推出了一種每日一次的注射藥物，名為L(zhǎng)iraglutide或Victoza，用于治療2型糖尿病。

隨著GLP-1藥物研發(fā)的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的藥物還有一個(gè)額外的效果：減重。

三、GLP-1藥物應(yīng)用到減重領(lǐng)域

在美國(guó)，肥胖問(wèn)題似乎長(zhǎng)期存在。在食物匱乏的年代，肥胖可能代表著財(cái)富和健康。但隨著時(shí)間推移，肥胖的負(fù)面影響開(kāi)始凸顯出來(lái)。

美國(guó)第一任財(cái)政部長(zhǎng)、美國(guó)開(kāi)國(guó)元?jiǎng)字粊啔v山大·漢密爾頓（Alexander Hamilton）曾收到一封來(lái)自妹妹的信，在信中她憂心忡忡地寫(xiě)道：“我們親愛(ài)的漢密爾頓工作太多，不運(yùn)動(dòng)，變得太胖了?！?/p>

在擔(dān)任總統(tǒng)之前，威廉·霍華德·塔夫特（William Howard Taft）或許是第一個(gè)因其體重而被定義的美國(guó)政治家。塔夫特曾尋求了一位英國(guó)減重醫(yī)生的幫助，寫(xiě)道“沒(méi)有真正的紳士，體重超過(guò)300磅?！?/p>

他的體重在一生中起伏不定，曾遭到漫畫(huà)家們無(wú)情的嘲諷。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在1922年到1999年期間，隨著美國(guó)人體重增加，選美比賽獲勝者的平均體重下降了12%，這表明一個(gè)不切實(shí)際、有時(shí)甚至對(duì)我們身體有害的審美標(biāo)準(zhǔn)正在主導(dǎo)我們的認(rèn)知，但靜態(tài)工作、定向廣告和過(guò)度加工的食品讓這種理想變得更加困難。 

美國(guó)在這個(gè)問(wèn)題上取得的進(jìn)展微乎其微。多年來(lái)，由于肥胖與糖尿病、高血壓、胃灼熱、關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、心臟病、肝硬化、睡眠呼吸暫停、腎功能衰竭、抑郁、不孕和癌癥的相關(guān)性，肥胖已經(jīng)被醫(yī)學(xué)化。然而，自上世紀(jì)70年代以來(lái)，超重人口的比例幾乎每年都在增加。

1998年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院宣布“對(duì)肥胖宣戰(zhàn)”后，短短幾年內(nèi)，美國(guó)的嚴(yán)重肥胖率翻了一番，與肥胖相關(guān)的心臟病死亡率增加了兩倍。如今，近3/4的美國(guó)人口被認(rèn)為是超重，超過(guò)4成被認(rèn)為是肥胖人士。

目前，全球范圍內(nèi)，超重的人口是一個(gè)世紀(jì)前地球上人口的兩倍。

而如今，新藥物的到來(lái)可能是轉(zhuǎn)折點(diǎn)。司美格魯肽有效模擬了GLP-1的作用，能夠降低血糖，抑制食欲，并產(chǎn)生更快的飽腹感。在臨床試驗(yàn)中，服用這些藥物的人平均減重35%。

另外，一種更新的藥物Mounjaro也模擬第二種激素，產(chǎn)生更好的減重效果；

在同時(shí)模擬三種激素的retatrutide的II期臨床試驗(yàn)中，服用最高劑量的人體重減少了接近1/4，這一下降幅度接近于更為侵入性的干預(yù)手術(shù)——胃旁路手術(shù)。這些藥物往往使食物變得不那么吸引人，帶來(lái)根本且持久的健康益處。

在過(guò)去的一年中，外界對(duì)司美格魯肽和Mounjaro的需求量大大超過(guò)了供應(yīng)量，導(dǎo)致需要這些藥物的患者面臨持續(xù)短缺。

有學(xué)者堅(jiān)信，減重藥能夠重塑美國(guó)社會(huì)，產(chǎn)生更好的健康、更高的情緒狀態(tài)、更多的性生活以及更深層次的創(chuàng)造力，甚至重塑了制造我們肥胖流行病的資本主義驅(qū)動(dòng)力(11.190, 0.41, 3.80%)。最近幾個(gè)月，啤酒、零食和快餐公司的股價(jià)下跌，預(yù)示著數(shù)千萬(wàn)美國(guó)人消費(fèi)習(xí)慣的變化。

肥胖是我們高科技社會(huì)發(fā)明的問(wèn)題，現(xiàn)在我們正在探索，“技術(shù)”是否也可以成為解決方案。

四、GLP-1藥物并非萬(wàn)能

盡管現(xiàn)在GLP-1藥物正風(fēng)靡全球，但是GLP-1藥物似乎仍然會(huì)帶給我們失望。

首先，GLP-1藥物并非對(duì)每個(gè)人都有效。馬薩諸塞州綜合醫(yī)院肥胖醫(yī)學(xué)專(zhuān)家法蒂瑪·科迪·斯坦福（Fatima Cody Stanford）提到，“每個(gè)人都想成為他們?cè)赥ikTok或Instagram上看到的那個(gè)減掉五十磅的人……現(xiàn)實(shí)是，有高反應(yīng)者和低反應(yīng)者，人們需要有心理準(zhǔn)備，因?yàn)樗麄兛赡芪挥谌魏我粋€(gè)極端”。

另外，司美格魯肽等藥物可能會(huì)引發(fā)惡心、便秘、腹瀉和其他消化道癥狀。一位50多歲的男子提到，服用Ozempic司美格魯肽以來(lái)，他正在持續(xù)經(jīng)歷這些副作用。不過(guò)盡管如此，他仍然選擇服用這種藥物，主要原因在于他做出了權(quán)衡——相較于極有危害的老年肥胖，他更愿意接受副作用。

盡管大多數(shù)人在臨床試驗(yàn)中能夠耐受這些藥物，但約2/3的患者會(huì)在一年內(nèi)停止使用。停藥之后，藥物還會(huì)有一個(gè)副作用，那就是體重往往會(huì)反彈。對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，體重減輕本身也存在風(fēng)險(xiǎn)。人們?cè)诜眠@些藥物時(shí)可能會(huì)減少脂肪，但也可能降低骨密度和肌肉質(zhì)量，這反過(guò)來(lái)增加了老年人跌倒和其他問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。

最后，藥物的成本也是一大挑戰(zhàn)。尤其是在美國(guó)，司美格魯肽的30天供應(yīng)價(jià)格接近1000美元，而目前，美國(guó)醫(yī)保無(wú)法用來(lái)支付減重藥物的費(fèi)用。與此同時(shí)，肥胖率最高的貧困人口由于醫(yī)療補(bǔ)助的預(yù)算緊張，可能無(wú)法從新藥物中獲益。

舉個(gè)例子，一種名為Sovaldi的抗病毒藥物可以幫助治愈丙型肝炎，在2013年推出時(shí)的成本接近90000美元；盡管最新版本的該藥物的價(jià)格不到之前的一半，但只有1/3符合條件的美國(guó)成年人接受了治療。美國(guó)患有丙型肝炎的患者大約300萬(wàn)，而卻有1億的人患有肥胖，可想而知，藥物的支出成本會(huì)有多大。

當(dāng)我們回顧這些藥物時(shí)，或許會(huì)將其視為慢性疾病史上一些最重大的進(jìn)步。盡管目前以司美格魯肽為代表的GLP-1藥物仍然存在諸多問(wèn)題：它們并非肥胖的治愈神藥，一些人可能會(huì)面臨藥物副作用的困擾，藥物的費(fèi)用可能過(guò)于高昂……

但對(duì)于成千上萬(wàn)的人來(lái)說(shuō)，后司美格魯肽時(shí)代的世界可能會(huì)比以前更好。希望司美格魯肽類(lèi)藥物在未來(lái)，能夠擁有一個(gè)更美好的結(jié)局。    

海量資訊、精準(zhǔn)解讀，盡在新浪財(cái)經(jīng)APP

相關(guān)知識(shí)

“減肥神藥”引爆GLP
“減肥神藥”致意外懷孕？GLP
下一個(gè)百億“金礦”？減肥神藥GLP
“減肥神藥”口服片風(fēng)頭更勁，全球GLP
又雙叒叕一家“減肥神藥”企業(yè)沖刺IPO，GLP
“減肥神藥”熱潮下，國(guó)內(nèi)藥企蓄勢(shì)爭(zhēng)奪千億級(jí)GLP
減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng)，GLP
減肥藥市場(chǎng)分析：GLP
科學(xué)減肥神器！GLP
降糖減重明星藥——GLP

網(wǎng)址: 減肥“神藥”GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview1255539.html