撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

近年來(lái)，以司美格魯肽（Semaglutide）為代表的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑類藥物，徹底改變了肥胖治療格局，只需一周注射一次，發(fā)揮抑制食欲、減少熱量攝入的作用，已被用于治療 2 型糖尿病、肥胖癥，以及心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合癥等疾病的治療。
而現(xiàn)在，一種口服形式的候選藥物——GRK 偏向型 β2AR 部分激動(dòng)劑，在臨床前試驗(yàn)中顯示出與注射版 GLP-1 類藥物類似的血糖調(diào)控和減重效果，且沒(méi)有出現(xiàn) GLP-1 類藥物常見(jiàn)的副作用（導(dǎo)致肌肉量減少），且在 1 期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性以及良好的耐受性，因此，該候選藥物有望成為治療 2 型糖尿病和肥胖癥的注射給藥的 GLP-1 類藥物的口服替代品。該研究以：GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity 為題，于 2025 年 6 月 23 日發(fā)表在了國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上，論文作者來(lái)自 Atrogi AB 公司、斯德哥爾摩大學(xué)，卡羅林斯卡學(xué)院。

眾所周知，GLP-1 類藥物通過(guò)腸道與大腦之間的信號(hào)來(lái)影響?zhàn)囸I感，這常常伴有諸如食欲減退、肌肉量減少以及腸胃問(wèn)題等副作用。而該研究開(kāi)發(fā)的 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRK）偏向型 β2 腎上腺素受體（β2AR ）激動(dòng)劑，能夠激活骨骼肌的新陳代謝，對(duì)血糖控制和身體成分都有積極影響，且沒(méi)有表現(xiàn)出在 GLP-1 類藥物中常出現(xiàn)的副作用。

論文通訊作者、Atrogi AB 公司創(chuàng)始人兼 CSO、斯德哥爾摩大學(xué)教授 Tore Bengtsson 表示，這項(xiàng)研究結(jié)果表明，未來(lái)有可能在不減少肌肉量的情況下改善代謝健康。肌肉在 2 型糖尿病和肥胖癥中都非常重要，而且肌肉量也與預(yù)期壽命直接相關(guān)。

該藥物的活性成分是一種在實(shí)驗(yàn)室中研發(fā)的 β2 受體激動(dòng)劑——ATR-258。β2 受體激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中存在一個(gè)嚴(yán)重缺陷——會(huì)過(guò)度刺激心臟。而 ATR-258 能夠以一種新的方式激活體內(nèi)重要的信號(hào)通路，對(duì)肌肉產(chǎn)生積極影響，同時(shí)不會(huì)過(guò)度刺激心臟。

具體而言，研究團(tuán)隊(duì)利用基于配體的虛擬篩選和化學(xué)進(jìn)化技術(shù)，開(kāi)發(fā)出了一種偏向與 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRK）偶聯(lián)的 β2 腎上腺素受體（β2AR）通路選擇性激動(dòng)劑。

G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的偏向性激動(dòng)作用為研發(fā)更安全的藥物提供了可能。目前的研究已對(duì) G 蛋白與β-抑制蛋白之間的平衡進(jìn)行了探索；然而，像 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRK）這樣的其他轉(zhuǎn)導(dǎo)因子仍研究不足。

GRK2 對(duì)于 β2 腎上腺素受體（β2AR）介導(dǎo)的葡萄糖攝取至關(guān)重要，但 β2AR 激動(dòng)劑由于 Gs/cAMP 誘導(dǎo)的心臟副作用以及 β-arrestin 依賴性脫敏作用，被認(rèn)為是血糖管理的不良臨床候選藥物。

在這項(xiàng)最新研究中，研究體通過(guò)基于配體的虛擬篩選和化學(xué)進(jìn)化，開(kāi)發(fā)出了選擇性激活β2AR 并偏向與 GRK 偶聯(lián)的激動(dòng)劑——ATR-258。該候選藥物在高血糖和肥胖癥的臨床前動(dòng)物模型中表現(xiàn)出色，與標(biāo)準(zhǔn)的 β2 受體激動(dòng)劑相比，ATR-258 顯示出更低的心臟副作用，與 GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽相比，ATR-258 顯示出更低的肌肉副作用。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在 48 名健康受試者和 25 名 2 型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的 1 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，ATR-258 具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并且耐受性良好。

研究團(tuán)隊(duì)表示，ATR-258 代表了一種全新的治療類型，對(duì)于 2 型糖尿病和肥胖癥患者而言，有可能具有重大意義。該藥物還可能實(shí)現(xiàn)健康減重（只減脂肪不減肌肉），而且患者無(wú)需注射給藥。此外，該藥物不僅能夠單獨(dú)發(fā)揮作用，還能夠與 GLP-1 類藥物聯(lián)合使用，這得益于它們通過(guò)完全不同的機(jī)制發(fā)揮。

據(jù)悉，Atrogi AB 計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)更大規(guī)模的 2 期臨床試驗(yàn)，旨在觀察在臨床前動(dòng)物模型中觀察到的積極效果是否也會(huì)出現(xiàn)在患有 2 型糖尿病或肥胖癥的人類患者身上。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0

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