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降糖新藥——司美格魯肽注射周制劑PK/PD大盤點(diǎn)

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月17日 10:04

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編者按：隨著胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑類藥物的研發(fā)不斷進(jìn)展，一款降糖更強(qiáng)效、減重作用更突出、同時(shí)兼具心血管獲益的新型糖尿病治療藥物司美格魯肽注射周制劑正在進(jìn)入臨床醫(yī)生的視野。司美格魯肽注射周制劑為何具備如此強(qiáng)大的降糖減重效果？其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)(PD)特征如何？本文將對(duì)該藥的PK/PD研究進(jìn)行匯總，分享給讀者。文末我們邀請(qǐng)到了司美格魯肽注射周制劑中國(guó)Ⅰ期臨床研究主要研究者史愛欣教授對(duì)藥物的PK數(shù)據(jù)進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，供您參考。

一司美格魯肽分子結(jié)構(gòu)

司美格魯肽是以天然人GLP-1分子為基礎(chǔ)，通過替換第8位和第34位氨基酸（丙氨酸→α-氨基丁酸，賴氨酸→精氨酸），同時(shí)在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈（圖1）。經(jīng)過對(duì)人GLP-1分子的精巧改造，司美格魯肽實(shí)現(xiàn)了可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、與白蛋白緊密結(jié)合、體內(nèi)半衰期顯著延長(zhǎng)，同時(shí)保留了高達(dá)94%的GLP-1氨基酸序列同源性的完美結(jié)構(gòu)特征，為發(fā)揮降糖減重效應(yīng)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[1-3]。

圖1.司美格魯肽的分子結(jié)構(gòu)

二司美格魯肽注射周制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

01 全球研究

司美格魯肽注射周制劑在全球Ⅰ期臨床研究[4-5]中顯示，其在注射后1~3天可達(dá)到最大濃度，體內(nèi)半衰期長(zhǎng)達(dá)1周（圖2），每周一次給藥后4~5周后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)暴露，皮下給藥的絕對(duì)生物利用度為89%；其可與血漿白蛋白進(jìn)行廣泛結(jié)合(>99%)。司美格魯肽代謝相關(guān)物質(zhì)約2/3經(jīng)尿液排泄，約1/3經(jīng)糞便排泄，約3%以原形經(jīng)尿液排泄。

圖2.司美格魯肽體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，適合每周一次給藥

02 中國(guó)研究

在中國(guó)人群進(jìn)行的司美格魯肽注射周制劑Ⅰ期臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期13周的研究，評(píng)估了司美格魯肽在中國(guó)健康成年人的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及耐受性[6]。

研究設(shè)計(jì)：共入組了36例受試者，隨機(jī)分配至司美格魯肽注射周制劑0.5mg（n=12）組或司美格魯肽注射周制劑1.0mg（n=12）組，或安慰劑組（n=12）。主要研究終點(diǎn)為司美格魯肽穩(wěn)態(tài)下的暴露量（采用藥-時(shí)曲線下面積[AUC0-168h]來(lái)表示）。

圖3.司美格魯肽注射周制劑的中國(guó)健康成年人Ⅰ期臨床研究設(shè)計(jì)

主要結(jié)果：司美格魯肽穩(wěn)態(tài)暴露量與給藥劑量呈比例性增加，藥-時(shí)曲線見圖4。平均暴露量與既往司美格魯肽的研究類似。司美格魯肽注射周制劑1.0mg與司美格魯肽注射周制劑0.5mg的AUC0-168h的比值為1.99（95%CI：1.78~2.23）。兩個(gè)不同劑量的司美格魯肽注射周制劑組與安慰劑組中的不良事件發(fā)生率相似。最常見的不良事件為胃腸道反應(yīng)。

圖4.給藥間隔內(nèi)的司美格魯肽平均濃度呈劑量依賴性升高

研究結(jié)論：司美格魯肽注射周制劑在中國(guó)健康成年人受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、安全性和耐受性均與既往在其他人種中的研究結(jié)果保持一致。這些數(shù)據(jù)提示兩個(gè)劑量的司美格魯肽注射周制劑0.5mg、1.0mg每周皮下注射一次適用于中國(guó)2型糖尿?。═2DM）患者治療。

03 特殊人群研究

腎功能受損：司美格魯肽注射周制劑藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響

研究納入56例18-75歲不同腎功能狀態(tài)的受試者，給予司美格魯肽注射周制劑0.5mg 單次皮下注射后檢測(cè)司美格魯肽血藥濃度變化，校正年齡、性別等因素后，腎功能受損對(duì)司美格魯肽注射周制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響[7]（圖5）。

圖5.不同腎功能狀態(tài)司美格魯肽注射周制劑藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似

肝功能受損：司美格魯肽注射周制劑藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響

研究納入根據(jù)Child-Pugh評(píng)分評(píng)定的不同肝功能狀態(tài)受試者，給予司美格魯肽注射周制劑0.5mg單次皮下注射后檢測(cè)司美格魯肽血藥濃度變化，結(jié)果顯示，肝功能受損對(duì)司美格魯肽藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響[8]（圖6）。

圖6.不同肝功能狀態(tài)下司美格魯肽注射周制劑藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似

年齡、性別、注射部位、種族：司美格魯肽注射周制劑藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響

研究納入SUSTAIN1，2，3，6和SUSTAINJAPAN受試者人群（n=1612），通過分析血藥濃度數(shù)據(jù)構(gòu)建藥代動(dòng)力學(xué)模型，分析不同年齡、性別等變量對(duì)司美格魯肽暴露量（平均血藥濃度）的影響，90%置信區(qū)間（CI）在0.8~1.25范圍內(nèi)被認(rèn)為對(duì)暴露量無(wú)顯著影響，結(jié)果顯示，司美格魯肽暴露量不受年齡、性別、種族、注射部位等因素影響[9]（圖7）。

圖7.司美格魯肽平均血藥濃度不受年齡、性別、種族、注射部位影響

三司美格魯肽注射周制劑藥效學(xué)研究：

降糖減重機(jī)制

降糖機(jī)制：改善β細(xì)胞應(yīng)答，抑制胰高糖素

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)納入75例T2DM患者，隨機(jī)接受司美格魯肽注射周制劑1.0mg或安慰劑每周一次皮下注射治療12周，基線和治療結(jié)束時(shí)分別行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT），觀察血清胰島素和24小時(shí)血漿胰高糖素水平變化。

促進(jìn)1相和2相胰島素分泌

相比于安慰劑組，司美格魯肽注射周制劑同時(shí)增加胰島素分泌AUC0-10min和AUC10-120min，估算治療比（ETR）分別為3.02（95%CI：2.53~3.60，P<0.0001）和2.10（95%CI：1.86~2.37，P<0.0001），提示司美格魯肽注射周制劑可同時(shí)促進(jìn)1相和2相胰島素分泌[4]。

抑制胰高糖素分泌

相比于安慰劑組，司美格魯肽注射周制劑顯著降低血漿胰高糖素AUC0-24h，ETR為0.88（95%CI：0.83~0.93 ，P<0.0001）[4]。

減重機(jī)制：抑制食欲，減少能量攝入

一項(xiàng)研究納入30例肥胖患者，隨機(jī)接受司美格魯肽注射周制劑1.0mg或安慰劑每周一次皮下注射治療12周后及交叉治療12周，分別評(píng)估早餐后食欲抑制情況和全天能量攝入情況。結(jié)果顯示司美格魯肽注射周制劑相比于安慰劑組顯著提高空腹整體食欲抑制評(píng)分（P=0.0023），并在之后的5小時(shí)內(nèi)持續(xù)高于安慰劑組，同時(shí)顯著減少能量攝入[10]。

專家點(diǎn)評(píng)

北史愛欣教授

當(dāng)前中國(guó)2型糖尿病的患病率逐年上升，而診斷率和達(dá)標(biāo)率均處于較低水平。糖尿病患者的心血管疾病與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。近年來(lái)GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)不斷進(jìn)展，這一類藥物可以降糖、減重且部分藥物還具有顯著的心血管獲益，其臨床治療地位不斷提升，獲得國(guó)內(nèi)外各大指南的積極推薦。

司美格魯肽注射周制劑是最新研制的GLP-1受體激動(dòng)劑，與人體天然GLP-1有94%的氨基酸序列同源性。通過對(duì)人GLP-1分子結(jié)構(gòu)的改造，其可以抵抗DPP-4的降解、促進(jìn)分子與白蛋白的緊密結(jié)合，顯著延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期，增加患者用藥的依從性。在我們進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)司美格魯肽注射周制劑給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，可維持有效血藥濃度168小時(shí)（1周），并且1.0mg組的血藥濃度顯著高于0.5mg組，血藥濃度呈劑量依賴性升高。同時(shí)，其安全性和耐受性良好。司美格魯肽注射周制劑的其他研究顯示其藥代動(dòng)力學(xué)特征不受肝腎功能、年齡、性別、種族、注射部位等因素影響。中國(guó)人群Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)為司美格魯肽注射周制劑未來(lái)在中國(guó)糖尿病患者應(yīng)用提供了參考。希望此類藥物能積累更多的臨床數(shù)據(jù)和實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，造福廣大中國(guó)糖尿病患者。

專家簡(jiǎn)介

史愛欣教授，主任藥師，碩士生導(dǎo)師（協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)、衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所老年醫(yī)學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)），北臨床試驗(yàn)研究中心I期臨床研究室主任，從事臨床藥理學(xué)研究二十余年，主要研究方向：1）藥物代謝動(dòng)力學(xué)；2）新藥研發(fā)分析方法和技術(shù)研究；3）新藥I期臨床研究。作為主要研究者及合作研究者完成新藥I期臨床研究100余項(xiàng)。參與或主持國(guó)家重大新藥創(chuàng)制課題、國(guó)家自然科學(xué)基金、北院內(nèi)科研課題多項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外核心期刊上發(fā)表論著90余篇，其中SCI7篇。

現(xiàn)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局核查中心（CFDI）核查檢查員，中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可技術(shù)評(píng)審員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床用藥評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)第一屆委員會(huì)委員兼藥物臨床試驗(yàn)研究標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分會(huì)常務(wù)委員，北京市醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育項(xiàng)目評(píng)審專家，北京藥學(xué)會(huì)第十五屆、十六屆藥物安全評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)委員,中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》第五、六屆青年委員，《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》通訊編委。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動(dòng)可查看）

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（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）

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