抗生素被發(fā)現(xiàn)時，「細菌學(xué)之父」路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）稱之為「最大的希望」[1]。

然而，隨著抗生素的廣泛使用，微生物耐藥問題席卷全球，「超級細菌」、「超級真菌」相繼出現(xiàn)，成為臨床醫(yī)生的診療痛點。

2019 年，WHO 發(fā)文警告稱：「如果不采取行動，到 2050 年，全球每年可能會有 1000 萬人死于微生物耐藥?！?/strong>[2]

近日，Nature 子刊 Nature Communications 刊載了一項由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院與英國伯明翰大學(xué)合作的研究 [3]。

圖源：參考資料 3

研究發(fā)現(xiàn)，一個 ICU 病房內(nèi)分離得到的鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）中，有高達 80.9% 的菌株是耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）。有研究表明，CRAB 菌血癥的病死率高達 58.24～69.9% [4]。

而在 CRAB 種群里，一種新興的高危菌株正在蔓延，包含 5 種「獲得性抗生素抗性基因」，耐藥性翻倍 [3]。

又一「超級細菌」出現(xiàn)？我們又該如何應(yīng)對？

新興菌株耐藥性更強，已在亞洲蔓延，需要擔(dān)心嗎？

鮑曼不動桿菌（AB）是一種革蘭氏陰性細菌，可導(dǎo)致重癥住院患者的呼吸機相關(guān)性肺炎和血液感染，嚴(yán)重可致死。AB 的耐藥性已在全球范圍內(nèi)引起重視。

今年 5 月，WHO 更新的「細菌重點病原體清單」中，根據(jù) 10 項優(yōu)先級評估標(biāo)準(zhǔn)（死亡率、醫(yī)療負擔(dān)、社區(qū)負擔(dān)、耐藥流行率、耐藥 10 年趨勢、可傳播性、社區(qū)環(huán)境中的可預(yù)防性、醫(yī)療環(huán)境中的可預(yù)防性、可治療性和渠道）對 20 種耐藥細菌進行了優(yōu)先級排序，CRAB 位列最高等級「極高優(yōu)先級（Critical Priority）」[5]。

圖源：參考資料 5

開頭所提的研究，主要內(nèi)容就是持續(xù)監(jiān)測同一個 ICU 病房內(nèi) AB 的感染情況。

研究團隊在 3 個月中一共抽樣 131 名患者，包括 79 名男性和 52 名女性。研究的第一個發(fā)現(xiàn)是：感染 AB 的患者住院時間（28.5 天，四分位距 IQR：24～42.3 天）明顯長于其他患者（9 天，IQR：5～16 天）。

對檢測到的 AB 進行「最低抑菌濃度（MIC）」測試，結(jié)果顯示，AB 對亞胺培南和美羅培南的耐藥率高達 80.9%，這部分耐藥亞群就是 CRAB。

圖源：參考資料 3

2 年前，研究團隊也曾進行過一次全面監(jiān)測，對比當(dāng)時的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2 年時間里，同一個 ICU 病房內(nèi)，AB 對亞胺培南的耐藥率幾乎翻倍——MIC50 由 32mg/L 上升為 64mg/L，這提示 CRAB 的種群組成很可能已經(jīng)發(fā)生改變。

于是研究團隊對所有的分離株都進行了全基因組測序，結(jié)果顯示，近半數(shù)的 CRAB 是一種 2 年前沒有監(jiān)測到的全新亞群：ST164 分離株。

圖源：參考資料 3

ST164 分離株擁有 5 種「獲得性抗生素抗性基因」，其中 4 種編碼 β-內(nèi)酰胺酶，這使得 ST164 分離株的耐藥性顯著強于此前的分離株，MIC50 高達 128mg/L。

不過 ST164 分離株并非首次被報道。研究團隊分析了 2017～2023 年期間從五大洲 26 個國家/地區(qū)收集的 131 個 ST164 公開基因組，發(fā)現(xiàn) ST164 分離株主要分布在亞洲國家。

這其中，從中國收集到的菌株形成了一個單系簇（進化枝 2），含有最多數(shù)量的碳青霉烯酶基因，可同時產(chǎn)生 NDM-1 和 OXA-23 碳青霉烯酶，表現(xiàn)出更高的耐藥性。

圖源：參考資料 3

這是否意味著 ST164 分離株是一種新型「超級細菌」？

根據(jù)我國《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》分類，CRAB 屬于「多重耐藥菌」，也就是「超級細菌」。作為 CRAB 的一種亞型，準(zhǔn)確來說 ST164 只是一種「新興克隆」。

研究論文中也提到：「ST164 是一種新興的高風(fēng)險譜系，需要緊急進行全球監(jiān)測，制定針對 ICU 工作人員、患者和環(huán)境的更合理、更有效的防治策略?！?/p>

此外，ST164 分離株也并非堅不可摧。雖然表現(xiàn)出對碳青霉烯類抗生素更強的耐藥性，但幾乎所有的 CRAB 依然對粘菌素和替加環(huán)素敏感。

2050 年死亡人數(shù)或達千萬，「超級病原體」到底該怎么防治？

除了 CRAB，其他病原體的耐藥性現(xiàn)狀同樣嚴(yán)峻。

如文章開頭所述，WHO 曾在 2019 年發(fā)文表示「沒有時間等待：保護未來免受耐藥性感染」。文中提到，如果不加控制，到本世紀(jì)中，由微生物耐藥引發(fā)的死亡人數(shù)將高達 1000 萬，對經(jīng)濟造成的災(zāi)難性損害將和全球金融危機一樣 [2]。

今年 9 月，The Lancet 發(fā)表的全球細菌耐藥性負擔(dān)報告也顯示，預(yù)計到 2050 年，全球與細菌耐藥相關(guān)的死亡人數(shù)將達到 822 萬。

報告還指出，如果能實現(xiàn)規(guī)范的預(yù)防和護理，2025 年至 2050 年間可累計避免 9200 萬人死亡 [6]。

對于微生物耐藥性，目前在診斷和治療方面均面臨諸多挑戰(zhàn)。而由于藥物研發(fā)確實是一個漫長、經(jīng)濟負擔(dān)較大的過程，因此「如何有效預(yù)防」顯得尤為關(guān)鍵。

在我國，中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）2023 數(shù)據(jù)顯示，臨床分離菌株前 5 位為：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌 [7]。

圖源：參考資料 7

針對國內(nèi)的微生物耐藥情況，多部專家共識與指南先后制定。最新版《臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識》（以下簡稱《專家共識》）發(fā)表于 2021 年，列出了臨床重要耐藥菌的流行病學(xué)、耐藥機制、傳播方式以及實驗室檢測方法 [8]。

MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE：耐萬古霉素腸球菌；CRE：耐碳青霉烯類腸桿菌目 細菌；CRAB：耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌 ；CRPA：耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌；CD：艱難梭菌。圖源：參考資料 8

那么臨床醫(yī)生到底應(yīng)該如何有效防控微生物耐藥？《專家共識》強調(diào)了以下 9 大通用要點：

? 手衛(wèi)生。規(guī)范的手衛(wèi)生設(shè)施包括流動水洗手池、非手觸式水龍頭開關(guān)、洗手液、干手設(shè)施、手消毒劑和手衛(wèi)生流程示意圖等。

? 接觸預(yù)防。包括患者隔離、接觸隔離、診療用品處理、環(huán)境清潔消毒、醫(yī)療廢物管理 5 個方面。

? 患者隔離。對于我國常見耐藥菌感染患者，需要進行隔離管理，包括單間隔離和集中安置 2 種方式。原則上應(yīng)隔離至耐藥菌培養(yǎng)連續(xù)兩次陰性。

? 主動監(jiān)測。除了感染患者監(jiān)測，無癥狀定植者的主動篩查也至關(guān)重要。主動篩查通常針對以下耐藥菌和特定標(biāo)本類型：CRE（糞便或直腸拭子）、MRSA（鼻前庭拭子）、VRE（糞便或直腸拭子）。

? 環(huán)境監(jiān)測。目前國內(nèi)常規(guī)環(huán)境監(jiān)測仍停留在醫(yī)院的普通環(huán)境表面，很少開展臨近患者診療區(qū)域內(nèi)高頻接觸表面的監(jiān)測，且仍缺乏科學(xué)、簡便、成本低廉的方法。

? 環(huán)境清潔消毒。常用含有效氯 400～700mg/L 消毒劑作用時間 10min，頻次 ≥2 次/天；被患者血液、體液、分泌物等污染的環(huán)境表面，應(yīng)先采用可吸附的材料將其清除，然后采用含有效氯 2000～5000mg/L 的消毒劑作用 30min；非艱難梭菌耐藥菌感染環(huán)境也可以采用季銨鹽，或采用季銨鹽加紫外線消毒。

? 去定植。基于循證依據(jù)的干預(yù)措施，包括普遍性去定植和目標(biāo)去定植。

? 臨床應(yīng)用管理。加強重點抗菌藥物以及聯(lián)合用藥的監(jiān)管，開展藥物治療濃度監(jiān)測，指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥。

? 多學(xué)科協(xié)作管理模式。抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理，診療指南培訓(xùn)、使用合理性評估、督查反饋和質(zhì)量持續(xù)提高。

圖源：參考資料 8

然而，正如上述研究在討論部分指出的那樣：「在實施有針對性的防控措施后，耐藥微生物可能會通過調(diào)整譜系結(jié)構(gòu)來適應(yīng)新環(huán)境，因此醫(yī)護人員需根據(jù)實際情況，及時對防控策略進行動態(tài)調(diào)整。」[3]

這對于臨床醫(yī)生來說，仍然是一個極大的挑戰(zhàn)。

致謝：本文經(jīng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師 李侗曾、西湖大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重科主任醫(yī)師 沈凌 專業(yè)審核

【注】

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師 李侗曾 審核意見：

微生物耐藥是目前醫(yī)療上的重點調(diào)整，細菌、真菌、病毒等微生物感染都會面臨耐藥的調(diào)整，不合理的抗感染藥物選擇和不恰當(dāng)?shù)寞煶潭紩黾游⑸锬退庯L(fēng)險。而且，不僅僅是重癥患者面臨此類問題，這幾年肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率快速增加也給門診肺炎支原體患者的治療帶來很大困擾。

在應(yīng)對微生物耐藥方面，有經(jīng)驗證明，采取嚴(yán)格的措施后，微生物的耐藥率會明顯下降，這提示我們微生物耐藥并非不能解決，只是需要醫(yī)療機構(gòu)和衛(wèi)生管理部門高度重視并且采取嚴(yán)格措施來管理。

西湖大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重科主任醫(yī)師 沈凌 審核意見：

雖然不少耐藥菌是廣泛耐藥，但整體的致病力其實并不強，所以不必過于緊張。而且相比于抗菌藥物治療，更重要的是預(yù)防手段。一看到培養(yǎng)陽性就要用抗菌藥，這反而會加重細菌耐藥和藥物不良反應(yīng)。

醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機相關(guān)肺炎，有不少和誤吸有關(guān)。臨床分離菌株前十位有很多腸道來源的菌群，在預(yù)防方面，要強調(diào)預(yù)防誤吸的內(nèi)容。

策劃：肯德羊｜監(jiān)制：carollero

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考資料：

[1]Kingston W. Irish contributions to the origins of antibiotics. Ir J Med Sci. 2008;177(2):87-92. doi:10.1007/s11845-008-0139-x

[2]https://www.who.int/news/item/29-04-2019-new-report-calls-for-urgent-action-to-avert-antimicrobial-resistance-crisis

[3]Liu, H., Moran, R.A., Doughty, E.L. et al. Longitudinal genomics reveals carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii population changes with emergence of highly resistant ST164 clone. Nat Commun 15, 9483 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53817-x

[4]隆云, 郭清華, 劉大為, 張小江, 宋連燕, 何懷武. 泛耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥危險因素及臨床結(jié)局[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 6(4): 260-266. DOI: 10.3969/j.issn.1674-9081.2015.04.005

[5]https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/376776/9789240093461-eng.pdf?sequence=1

[6]Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Naghavi, Mohsen et al. The Lancet, Volume 404, Issue 10459, 1199 - 1226

[7]https://www.chinets.com/Data/AntibioticDrugFast

[8]楊啟文, 吳安華, 胡必杰, 等. 臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識[J]. 中國感染控制雜志, 2021, 20(1): 1-14. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20218124.

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