一種有著2000多年歷史的傳統(tǒng)中藥常山，居然有著神奇的減肥效果，甚至比目前的減肥藥利拉魯肽更有效果。

常山，尤其是其根和葉中提取的天然化合物常山酮（halofuginone, HF），在傳統(tǒng)中醫(yī)中被用于治療瘧疾引起的發(fā)燒，已有兩千多年的歷史。雖然其治愈特性早已為人所知，但科學(xué)家們直到最近才開始探索HF是否也能幫助解決肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥等現(xiàn)代健康問(wèn)題。

最近，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)相關(guān)團(tuán)隊(duì)發(fā)表在 Science Advances 上的研究表明，常山酮HF能夠顯著提升兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的水平：生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21），這兩種蛋白質(zhì)在控制食欲和調(diào)節(jié)新陳代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而導(dǎo)致體重減輕并改善整體代謝健康。

這項(xiàng)研究顯示，HF在多種動(dòng)物模型中都展現(xiàn)出了強(qiáng)大的減重效果。

對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，HF能顯著抑制食物攝入，增加能量消耗，并最終導(dǎo)致體重減輕。在最高劑量（100 μg/kg）下，小鼠體重相比對(duì)照組減少了驚人的22.3% ，這甚至超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照藥物利拉魯肽的15.96%減重效果。即使在較低劑量（25和50 μg/kg）下，HF也表現(xiàn)出顯著的減重作用。

有意思的是，HF還能減少總脂肪量而不影響肌肉量，并有效減輕脂肪組織（如腹股溝白色脂肪組織iWAT和附睪白色脂肪組織eWAT）的重量和脂肪細(xì)胞的大小。除了直接減重，HF還改善了胰島素抵抗和肝脂肪變性（脂肪肝），它顯著降低了血清甘油三酯和總膽固醇水平，并改善了葡萄糖耐受和胰島素敏感性。研究甚至將HF的抗肥胖效果擴(kuò)展到了肥胖迷你豬模型，同樣觀察到了體重減輕。值得注意的是，HF在瘦小鼠身上也能降低體重增加速度，且沒(méi)有明顯毒性。

常山酮HF減肥背后的雙重機(jī)制：抑制食欲與加速燃燒。

在抑制食欲方面，HF能顯著降低小鼠的累積食物攝入量，即使在快速再喂食實(shí)驗(yàn)中也有效抑制了食物攝入。有趣的是，在瘦小鼠中，HF主要通過(guò)抑制食物攝入發(fā)揮作用，對(duì)能量消耗沒(méi)有顯著影響。

在增加能量消耗方面，HF處理后，肥胖小鼠的能量消耗顯著增加。在冷刺激下，HF處理的小鼠體溫維持在較高水平；促進(jìn)棕色脂肪組織活化：HF上調(diào)了肩胛間棕色脂肪組織iBAT中解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)，UCP1是產(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白；促進(jìn)脂肪燃燒：呼吸交換率分析顯示，HF促使身體將脂肪作為主要的能量來(lái)源。

那么，HF是如何實(shí)現(xiàn)這些代謝益處的呢？研究發(fā)現(xiàn)，HF通過(guò)ISR通路，顯著提升了兩種關(guān)鍵的代謝激素：生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的水平。

ISR通路的激活是核心：HF抑制EPRS，導(dǎo)致非帶電tRNA積累，進(jìn)而激活氨基酸感應(yīng)器GCN2，引起eIF2α磷酸化，最終增加激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）的表達(dá)。ATF4正是調(diào)節(jié)GDF15和FGF21表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。急性HF治療后，GDF15和FGF21的血清水平迅速升高，主要在肝臟中觀察到它們的基因表達(dá)顯著上調(diào)。

進(jìn)一步的研究揭示了GDF15和FGF21在HF介導(dǎo)的減重過(guò)程中各自扮演的獨(dú)特角色。

GDF15主要抑制食物攝入：在缺乏GDF15的基因敲除小鼠（Gdf15 KO）中，HF抑制食物攝入的能力完全喪失。同時(shí)，HF的減重和減脂效果也大打折扣。這表明GDF15是HF抑制食欲和減重效果的關(guān)鍵介質(zhì)。

FGF21主要增加能量消耗：在肝細(xì)胞特異性FGF21基因敲除小鼠（Fgf21hep?/?）中，HF對(duì)能量消耗的提升作用被抑制。雖然FGF21缺乏對(duì)HF抑制食物攝入的影響較小，但HF的減重效果也顯著減弱 。這表明FGF21在HF促進(jìn)能量消耗和體重減輕中發(fā)揮著重要作用。

總之，HF在推薦的抗肥胖劑量（100 μg/kg）下，大約是臨床試驗(yàn)中用于其他疾病的最低劑量的一半。在非肥胖動(dòng)物中，HF給藥也沒(méi)有觀察到主要組織器官的顯著不良反應(yīng)。HF具有多重藥理作用，如抗瘧疾、抗炎、抗纖維化、抗癌和抗病毒效果，這進(jìn)一步支持了其臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。這些都為HF作為抗肥胖藥物的臨床轉(zhuǎn)化提供了信心。

期待這種2000年的老藥能真正成為攻克肥胖這一全球性難題的新策略，為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)健康和希望。

參考資料：The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotesweight loss by elevating GDF15 and FGF21

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