CR延緩衰老的評(píng)價(jià)

衰老是一個(gè)復(fù)雜和漸進(jìn)的生物學(xué)過(guò)程，涉及每一個(gè)器官和組織廣泛的慢性改變，并且和多種疾病相關(guān)聯(lián)，衰老學(xué)家雖然提出了許多學(xué)說(shuō)，但迄今還不能確定衰老的原因，這種復(fù)雜性帶來(lái)的一個(gè)問(wèn)題是如何才能最準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)衰老程度及衰老干預(yù)措施的效果？多種指標(biāo)如種群個(gè)體的最長(zhǎng)壽命、種群最后死亡10%個(gè)體壽命的平均值、平均壽命、年齡特異死亡率、年齡相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的變化等都曾用于衰老干預(yù)的評(píng)價(jià)。學(xué)者認(rèn)為平均壽命不適合用于衰老干預(yù)措施的評(píng)價(jià)，因?yàn)槟承┓乐卫夏晗嚓P(guān)疾病的措施，可以使生物避免因病過(guò)早死亡，從而延長(zhǎng)平均壽命，但該措施可能對(duì)衰老沒(méi)有作用；用種群個(gè)體的最長(zhǎng)壽命作評(píng)價(jià)指標(biāo)，Gavrilov和Gavrilova等認(rèn)為其可靠性有問(wèn)題，推薦采用種群最后死亡10%個(gè)體壽命的平均值這一標(biāo)準(zhǔn)；年齡特異死亡率是最為廣泛接受的衰老評(píng)價(jià)指標(biāo)，因?yàn)樗ダ铣３１欢x為在成年期隨著增齡變化，其患病易感性增高和存活可能性的進(jìn)行性降低,從而年齡特異死亡率會(huì)隨著年齡增加而逐漸升高，應(yīng)用該評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)需要注意的是，某些干預(yù)措施在開始應(yīng)用時(shí)能顯著減低死亡率，但持續(xù)應(yīng)用卻并不能降低年齡特異死亡率的升高，這反映該干預(yù)措施對(duì)衰老過(guò)程可能沒(méi)有作用；由于人類的壽限很長(zhǎng)，通過(guò)觀察最大壽限來(lái)評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果難以實(shí)施，而利用生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)評(píng)價(jià)是比較理想的方法，問(wèn)題是雖然有很多生物學(xué)指標(biāo)隨增齡而變化，但這些指標(biāo)不一定反應(yīng)衰老的本質(zhì)和與衰老具有良好的定量關(guān)系，迄今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志能反映衰老本質(zhì)和滿足所有作為理想標(biāo)志物的要求，Masoro認(rèn)為可靠的特異生物學(xué)標(biāo)志物的缺乏嚴(yán)重限制了衰老生物學(xué)研究。

熱量限制也可推遲和降低老年相關(guān)疾病的發(fā)生，如腫瘤、心血管疾病、糖尿病、自身免疫病等，但還無(wú)法確定這些疾病和衰老的因果關(guān)系，故仍應(yīng)該將衰老當(dāng)作一個(gè)獨(dú)立的生物學(xué)過(guò)程來(lái)看待，不能用年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率來(lái)評(píng)價(jià)衰老。

CR延緩模式以及生物和人類的衰老

CR延緩衰老已在低等模式生物如酵母、果蠅、線蟲等大量進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)能夠延長(zhǎng)平均壽命和最大壽限；由于對(duì)這些低等模式生物進(jìn)行遺傳操作較為容易，常常成為CR機(jī)制研究的模型，很多CR作用通路的確定均在這些模式生物上完成。但近期研究發(fā)現(xiàn)CR延長(zhǎng)最大壽限具有性別選擇性，如延長(zhǎng)雌性果蠅壽限的效果更好；并且也發(fā)現(xiàn)在剛啟動(dòng)CR時(shí)，果蠅死亡率的顯著降低，此后與未限食組相比死亡率沒(méi)有影響，即CR雖然延長(zhǎng)最大壽限，卻不能降低年齡特異死亡率升高，因此作者認(rèn)為對(duì)果蠅的衰老過(guò)程可能沒(méi)有影響。但這一結(jié)論基于衰老如何評(píng)價(jià)，還有待進(jìn)一步研究。

大鼠和小鼠是最常被用作研究的哺乳動(dòng)物，大量研究表明CR能不同程度延長(zhǎng)多種品系鼠的最大壽限，從約30%～56%不等。鼠類對(duì)啟動(dòng)CR時(shí)間的反應(yīng)可能存在種間差異，如研究發(fā)現(xiàn)在F344×BNF1大鼠18月齡或26月齡啟動(dòng)CR，不能延長(zhǎng)壽限，但Dhahbi等最近報(bào)道在B6C3F1小鼠19月齡啟動(dòng)CR也能延長(zhǎng)平均和最大壽限、推遲腫瘤的發(fā)生。

在自然壽限短的物種，CR具有明確的延長(zhǎng)壽限的效果，在壽限較長(zhǎng)的物種（大于3年）是否也有延長(zhǎng)壽限作用呢，有研究對(duì)狗、牛等均進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)CR能延長(zhǎng)最大壽限，如Kealy等給Labrador Retrievers狗從出生后第8個(gè)星期開始予以25%的熱量限制，結(jié)果CR狗血糖、血胰島素水平、血漿甘油三酯等下降，最大壽限延長(zhǎng)，慢性疾病發(fā)病的時(shí)間推后。

靈長(zhǎng)類動(dòng)物在進(jìn)化上與人更為接近，可能提供CR延緩人類衰老的有力證據(jù)，19世紀(jì)80年代后期開展了靈長(zhǎng)類動(dòng)物如Rhesus猴及squirrel猴CR研究，它們的壽限在40年左右，尚未觀察到CR對(duì)其最大壽限的影響，但據(jù)報(bào)道CR引起的生理和生化反應(yīng)，與在嚙齒類動(dòng)物相似，包括血漿胰島素水平、體溫、血膽固醇、血壓、血甘油三酯等下降；血高密度蛋白、血漿脫氫表雄酮、胰島素受體敏感性等與未限食組比較升高，提示CR對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物可能具有相同的功效。

CR延緩人類衰老

在人類實(shí)行CR存在許多實(shí)際的困難，并且人類的壽限相當(dāng)漫長(zhǎng)，迄今為止，還沒(méi)有設(shè)計(jì)嚴(yán)格的在人類終生實(shí)行CR的干預(yù)研究，日本Okinawan地區(qū)長(zhǎng)壽人群的發(fā)現(xiàn)和研究可看作是人類終生實(shí)行CR的例子，為CR是否延緩人類衰老提供了重要資料。日本Okinawan地區(qū)人群的死亡率為世界最低，百歲老人的比例世界最高，和美國(guó)人相比60～64歲間Okinawan人死亡率要低50%，心臟病、腦卒中、癌癥等病死亡率比日本其他地區(qū)及美國(guó)人低30%～40%。研究認(rèn)為這主要源于Okinawan人的食譜，他們的食譜主要由蔬菜、谷物、水果、大豆及魚類組成，每日消耗的總熱量比日本其他人群低20%，比美國(guó)低40%。該發(fā)現(xiàn)提示長(zhǎng)期熱量限制對(duì)健康的作用有明確的價(jià)值，問(wèn)題是Okinawan人雖然百歲老人很多，但達(dá)到人類最大壽限甚至越過(guò)人類最大壽限的卻沒(méi)有，人們開始質(zhì)疑CR能否延長(zhǎng)人類最大壽限。最近也有人從進(jìn)化角度推論CR在低等動(dòng)物有效，但對(duì)人類最大壽限沒(méi)有作用或者作用輕微，很明顯該爭(zhēng)議在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)都難以解決。

一些在人類進(jìn)行的短期CR研究表明，CR志愿者出現(xiàn)的生理生化變化與哺乳動(dòng)物相似。1991年8個(gè)志愿者實(shí)行CR，每日消耗的熱量比預(yù)期少30%左右，實(shí)驗(yàn)為期2年，結(jié)果實(shí)驗(yàn)期間及回到正常飲食后1年半內(nèi)，代謝率、體溫、血壓、血糖水平、血漿胰島素水平及甲狀腺素水平均出現(xiàn)降低。Fontana等報(bào)道一些熱衷于CR的志愿者組成了熱量限制協(xié)會(huì)（caloric restriction society）,該協(xié)會(huì)18個(gè)成員限食3～15年不等，平均每天消耗1112～1958kCal熱量，而年齡身高相匹配的對(duì)照組每天消耗1976～3537kCal，限食者血壓、血糖、血漿胰島素水平降低、血脂譜改善（甘油三酯、總膽固醇、LDL降低；高密度脂蛋白升高）、C反應(yīng)蛋白降低。最近Heilbronn等最近報(bào)道在2002～2004年間招募48名志愿者進(jìn)行CR，6個(gè)月后結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿胰島素水平、體溫顯著下降，表明6個(gè)月的限食已能觀察到CR的效果。美國(guó)NIH衰老研究中心最近啟動(dòng)了多項(xiàng)CR對(duì)人類健康及老化干預(yù)效果的研究，以期確認(rèn)CR防治人類老年相關(guān)疾病和老化的效果及機(jī)制。

CR延緩生物衰老和預(yù)防老年相關(guān)疾病的突出效果，使人們忽略了CR對(duì)健康可能帶來(lái)的不利影響，這方面的資料也相對(duì)較少，但已有的研究表明不適當(dāng)CR可引起多種健康問(wèn)題如低血壓、體重過(guò)低、性欲散失、女性月經(jīng)不調(diào)、生育能力減退、骨質(zhì)疏松，也可引起精神行為方面的障礙。

低血壓

Walfor等報(bào)道，在啟動(dòng)CR的數(shù)月之內(nèi)收縮壓從108mmHg下降到88mmHg，舒張壓從77 mmHg下降到54mmHg；Fontana等報(bào)道經(jīng)過(guò)1年的CR，收縮壓降低大約20 mmHg，舒張壓降低11mmHg，CR引起血壓降低的確切原因還不清楚，但過(guò)度的低血壓可能導(dǎo)致頭暈及在暈倒過(guò)程中受到外傷，是CR過(guò)程中應(yīng)該注意的問(wèn)題。

體重過(guò)度下降及脂肪貯存明顯減少

CR啟動(dòng)之后，體重迅速降低，體重指數(shù)有可能低于正常范圍，體重過(guò)低是某些疾病的危險(xiǎn)因素。CR時(shí)體內(nèi)脂肪含量迅速下降，體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備減少，在遇到饑餓及需要消耗能量的情況，如劇烈的長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)包括登山、長(zhǎng)跑等會(huì)存在危險(xiǎn)。

過(guò)度CR引起性欲散失、女性月經(jīng)不調(diào)及不育。在懷孕前及懷孕期實(shí)行CR對(duì)母體及胎兒均有較嚴(yán)重影響，如出現(xiàn)早產(chǎn)、低體重兒，因此在此期間不能進(jìn)行CR。

骨質(zhì)疏松

據(jù)報(bào)道CR可引起骨質(zhì)疏松、尤其對(duì)于更年期后的婦女更應(yīng)注意該問(wèn)題。⑤精神行為障礙：研究通常忽略CR對(duì)動(dòng)物及人類精神行為方面的影響，但資料顯示CR可引起抑郁、易激惹、焦慮等情緒異常及一些行為異常。

經(jīng)典的CR方式對(duì)衰老和健康均有明顯效果，但經(jīng)典的CR采用每日、大劑量，強(qiáng)調(diào)在生命早期就啟動(dòng)CR才能獲得效果，在人類實(shí)施存在很多困難，因此對(duì)CR的劑量、啟動(dòng)時(shí)機(jī)等也進(jìn)行了研究，以探索適合人類的CR策略。

經(jīng)典CR其熱量攝入比自由攝食低40%

研究探索了CR的量效關(guān)系Weindruch等報(bào)道，與自由進(jìn)食鼠相比，采用25%、55%及65%等不同程度的CR，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)小鼠壽限具有明顯量效關(guān)系，即劑量越大，延長(zhǎng)壽限效果越明顯；最近Dirks等發(fā)現(xiàn)與自由取食相比，熱量攝入限制8%即對(duì)各種生化指標(biāo)及炎癥標(biāo)志物有顯著改善。表明劑量較小的限食雖然不能獲得CR的最大效用，但對(duì)人類而言，可能是一個(gè)比較易于實(shí)行的選擇。

經(jīng)典CR每日均進(jìn)行熱量攝入限制

最近出現(xiàn)隔日實(shí)行CR的方式，采用空腹1日，再自由取食1日，研究發(fā)現(xiàn)采用這種CR方式與每日CR比較效果相同；并且該研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新現(xiàn)象。CR小鼠在自由取食期，食量大大增加，所以動(dòng)物總的熱量攝取與對(duì)照組相當(dāng)，這就引起一個(gè)問(wèn)題：經(jīng)典CR的延長(zhǎng)衰老效果取決于機(jī)體是否處于空腹?fàn)顟B(tài)，而不是熱量攝入的限制，該現(xiàn)象對(duì)傳統(tǒng)的熱量限制延緩衰老研究提出了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，但還需要深入的研究，才能證實(shí)這一結(jié)論。

關(guān)于啟動(dòng)CR的時(shí)機(jī)也有探索

早期的CR研究強(qiáng)調(diào)CR應(yīng)該在斷奶或者生命早期進(jìn)行，但研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育期之后啟動(dòng)CR和在斷奶即啟動(dòng)CR獲得相同的效果；僅在青春發(fā)育期實(shí)行CR，不能延長(zhǎng)最大壽限。Weindruch等發(fā)現(xiàn)在小鼠12月齡開始限食可延長(zhǎng)動(dòng)物壽限；近期Dhahbi等發(fā)現(xiàn)在小鼠19月齡開始限食，可延長(zhǎng)其平均壽命和最大壽限，而且顯著減低年齡相關(guān)疾病如腫瘤的死亡率，說(shuō)明在生命后期進(jìn)行CR均也可收到相應(yīng)的效果。

上述的探索表明在人類實(shí)行CR，其給與方式如劑量、持續(xù)時(shí)間等選擇很重要，還需要深入研究，對(duì)于熱衷和實(shí)行CR的人群而言，應(yīng)該采取謹(jǐn)慎和一定的策略，講求合適的劑量、方式、時(shí)間，如在生長(zhǎng)發(fā)育期、懷孕期以及體重指數(shù)低者應(yīng)避免實(shí)行CR。

CR被稱為除遺傳操作以外，迄今為止最為有效的衰老干預(yù)方式，不僅顯著延長(zhǎng)物種最大壽限，也能推遲和降低老年相關(guān)疾病的發(fā)生。但CR能否延長(zhǎng)人類最大壽限存在爭(zhēng)議，并且在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)都無(wú)法等到解決。在人類實(shí)行CR，應(yīng)該采取謹(jǐn)慎的態(tài)度和合適的策略，避免CR可能引起的對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)。今后，CR研究在幾個(gè)方面越來(lái)越受到重視：一是繼續(xù)積累在人類的資料，尤其CR對(duì)老年相關(guān)疾病如糖尿病、腫瘤等的預(yù)防及治療作用；二是CR的分子機(jī)制研究及擬效劑的尋找，由于CR在人類存在很多困難，因此人們希望通過(guò)分子機(jī)制的研究，在分子水平找到模擬其作用的物質(zhì)，這樣可以避免漫長(zhǎng)，甚至顯得有些嚴(yán)酷的限食實(shí)踐，而取得與CR相似的效果。這是最近興起的一個(gè)衰老干預(yù)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，并已經(jīng)取得重要的進(jìn)展。三是可靠衰老生物學(xué)標(biāo)志物的尋找，在人類進(jìn)行嚴(yán)格的終生CR干預(yù)實(shí)驗(yàn)不切實(shí)際，時(shí)間漫長(zhǎng)，若能找到衰老生物學(xué)標(biāo)志物，則大大有助于CR干預(yù)人類衰老的評(píng)價(jià)和機(jī)制研究。

2009年《自然》雜志報(bào)道，科學(xué)時(shí)報(bào) [1]

科學(xué)家在70年前發(fā)現(xiàn)，從食物中攝取的熱量低于其實(shí)際能量需求的大鼠比始終自由取食的大鼠壽命長(zhǎng)。這種熱量限制（CR）效應(yīng)引發(fā)了廣泛的研究興趣，隨后的研究證明該效應(yīng)在其他物種如線蟲、果蠅和小鼠中也存在。

20世紀(jì)90年代，研究人員開始對(duì)非人類的靈長(zhǎng)類進(jìn)行熱量限制實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)仍在進(jìn)行中。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這一系列研究的最終目標(biāo)是確認(rèn)熱量限制是否能延長(zhǎng)人類的壽命。英國(guó)阿伯丁大學(xué)的John Speakman和Catherine Hambly于2007年在《營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志》上發(fā)表研究論文探討來(lái)自動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否適用于人類以及該方法是否具有可行性。如果該效應(yīng)在人類身上得到確證，那么開發(fā)具有類似熱量限制作用的新藥物也將成為可能。

鑒于熱量限制能夠延長(zhǎng)壽命已經(jīng)在多個(gè)物種中得到證實(shí)，這將促使研究人員傾注大量的科研投入來(lái)研究其作用機(jī)理。已經(jīng)清楚的是在小型嚙齒動(dòng)物中，熱量限制主要是通過(guò)降低癌癥的發(fā)生來(lái)延長(zhǎng)壽命。這一點(diǎn)對(duì)實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)的嚙齒動(dòng)物非常重要，因?yàn)榘┌Y是導(dǎo)致其死亡的主要原因。

然而，熱量限制并不能抑制所有的癌癥。限制飲食能影響大多數(shù)癌癥，而不是所有的癌癥，其原因尚不清楚。來(lái)自美國(guó)麻省劍橋Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的Nada Kalaany和David Sabatini發(fā)表在4月9日出版的《自然》雜志上的突破性發(fā)現(xiàn)將有助于加深對(duì)這一問(wèn)題的理解和認(rèn)識(shí)。他們將幾種不同的腫瘤植入小鼠體內(nèi)，然后觀察在熱量限制的條件下哪些腫瘤生長(zhǎng)哪些不生長(zhǎng)，他們發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)的腫瘤中負(fù)責(zé)編碼磷脂酰肌醇三羥基激酶（PI3K）的基因發(fā)生了突變。PI3K是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一部分，胰腺分泌的胰島素與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，繼而引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終作用到細(xì)胞核，進(jìn)而激活或者抑制某些基因的表達(dá)。熱量限制導(dǎo)致胰島素水平顯著降低，這有可能引起上述信號(hào)通路被抑制，增加細(xì)胞進(jìn)入程序性死亡的可能性，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但在一些突變的腫瘤中盡管胰島素水平很低，PI3K依然保持活性，這些腫瘤在熱量限制情況下仍然會(huì)生長(zhǎng)。

最讓人感興趣的是，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，改變某一腫瘤的PI3K狀態(tài)能將其從對(duì)食物限制不敏感改變?yōu)閷?duì)食物限制敏感。這一新發(fā)現(xiàn)為了解癌癥的發(fā)病機(jī)理和治療提供了信息：一方面，熱量限制有可能作為一種有效方法應(yīng)用于某些癌癥的臨床治療；另一方面，適用于熱量限制治療的癌癥可以通過(guò)測(cè)定PI3K信號(hào)通路的突變狀態(tài)來(lái)鑒定。

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