2020-09-03 BW Bio生物世界

腸道菌群是指定植于人體消化道內(nèi)的所有細(xì)菌。雖然我們常常忽略腸道菌群的存在，但實(shí)際上它們對機(jī)體健康起到了非常重要的作用。腸道菌群是一個多元化和充滿活力的細(xì)菌群落。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室（系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)診治浙江省實(shí)驗(yàn)室）許正平/盛靜浩課題組在國際胃腸病領(lǐng)域頂尖學(xué)術(shù)期刊 GUT 雜志在線發(fā)表了題為：Angiogenin Maintains Gut Microbe Homeostasis by Balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae 的研究論文。

該研究利用臨床樣本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多種腸炎模型證明腸道分泌的ANG通過差異調(diào)控α變形菌綱（α-Proteobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的生長而維持腸道微生態(tài)平衡；Ang1缺失導(dǎo)致腸道菌群紊亂，促進(jìn)小鼠腸炎進(jìn)展。

“綠色癌癥”—炎癥性腸病已成為我國消化道常見疾病

生活中每個人都有過肚子疼、拉肚子、沒有食欲等類似經(jīng)歷，讓人真切體會到腸道不適的感受，并希望擁有一個健康腸道。不幸的是，一種叫炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的消化道疾病發(fā)病率在我國正逐年提高，它的特征是消化道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹瀉、腹痛、便血等，而且隨著病情的逐步進(jìn)展，IBD 患者會出現(xiàn)消化道的結(jié)構(gòu)和功能障礙，嚴(yán)重?fù)p害患者及其家屬的生活質(zhì)量，被稱為“綠色癌癥”。

目前認(rèn)為，遺傳易感基因和多種環(huán)境因子共同導(dǎo)致了IBD的發(fā)生，但具體發(fā)病機(jī)制仍不明了。為深入了解IBD的發(fā)病機(jī)制，尋找IBD的預(yù)防、診斷和有效治療途徑，各國研究人員正從多個角度進(jìn)行探索，已有許多研究證明腸道菌群在IBD發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

腸道菌群穩(wěn)態(tài)是維持腸道健康的重要因素

腸道菌群是指定植于人體消化道內(nèi)的所有細(xì)菌。雖然我們常常忽略腸道菌群的存在，但實(shí)際上它們對機(jī)體健康起到了非常重要的作用。腸道菌群是一個多元化和充滿活力的細(xì)菌群落，研究顯示一個健康成年腸道菌群有1000種以上，總數(shù)量多達(dá)約4×10E13個，與人體細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)。

種類繁多的腸道菌群組成一個龐大而復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，具有幫助消化、促進(jìn)腸道細(xì)胞分化、保護(hù)宿主免受病原體侵染、刺激和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等諸多功能，被認(rèn)為是一個“隱藏的器官”。但是，在內(nèi)外因素的影響下，腸道菌群可能出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和/或功能失調(diào)，紊亂的腸道菌群會誘發(fā)多種疾病。

抗菌肽在腸道菌群調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用

腸道會分泌一類具有抗菌活性的小分子蛋白，即抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs），它們主要是由腸道潘氏細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞分泌，種類繁多，具有廣譜的抗細(xì)菌、真菌和病毒活性。目前發(fā)現(xiàn)的腸道抗菌肽包括防御素家族、組織蛋白酶抑制素、再生胰島衍生蛋白家族、核糖核酸酶家族、溶菌酶家族等。

臨床檢測和實(shí)驗(yàn)室研究表明，抗菌肽表達(dá)異常與IBD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，目前對抗菌肽“個性化”的體內(nèi)抗菌作用缺乏研究，也尚未建立抗菌肽調(diào)節(jié)的特定菌群與IBD的關(guān)聯(lián)。因此，深入而精細(xì)地探索抗菌肽-細(xì)菌-IBD的相互作用并闡明其調(diào)控機(jī)制，可能為IBD的診治提供新的路徑。

血管生成素通過調(diào)控腸道菌群穩(wěn)態(tài)抑制IBD的發(fā)生

許正平/盛靜浩課題組利用臨床樣本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多種腸炎模型證明腸道分泌的ANG通過差異調(diào)控α變形菌綱（α-Proteobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的生長而維持腸道微生態(tài)平衡；Ang1缺失導(dǎo)致腸道菌群紊亂，促進(jìn)小鼠腸炎進(jìn)展。

該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，健康腸道可向腸腔中分泌適量的ANG蛋白，而IBD患者ANG的含量只有約正常人的一半。為了回答ANG分泌不足是否與IBD發(fā)生發(fā)展相關(guān)，他們對Ang1基因缺失小鼠和野生型小鼠進(jìn)行腸炎誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)Ang1缺失小鼠腸炎癥狀顯著加重。

進(jìn)一步，他們把Ang1基因缺失小鼠的糞便轉(zhuǎn)移到野生型小鼠腸道中，發(fā)現(xiàn)后者的腸炎癥狀也明顯加重，以上證據(jù)提示ANG可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群而影響IBD進(jìn)程。

然后，利用高通量測序技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)Ang1缺失小鼠腸道菌群變化顯著，主要特征為α變形菌綱增多和毛螺菌科減少。更有意義的是，他們通過細(xì)菌培養(yǎng)與鑒定技術(shù)，篩選到了受ANG調(diào)控的菌種，分別為屬于α變形菌綱的缺陷短波單胞菌（B. diminuta）和少動鞘氨醇單胞菌（S. paucimobilis），屬于毛螺菌科的Anaerostipes sp.和Blautia sp.，并且在小鼠模型上證實(shí)前者具有促進(jìn)腸炎的作用，而后者恰恰相反，可以抑制腸炎發(fā)生。

以上結(jié)果提示這些差異菌種可作為臨床診斷IBD的指標(biāo)，且兩個毛螺菌科菌株具有預(yù)防或治療IBD的潛能，將來可能開發(fā)為應(yīng)用于臨床的益生菌制劑。

接著，該團(tuán)隊(duì)揭示了ANG調(diào)控腸道菌群的機(jī)制。通過體外抗菌實(shí)驗(yàn)和掃描電鏡等手段，他們發(fā)現(xiàn)ANG能選擇性地結(jié)合并有效殺傷α變形菌綱；進(jìn)一步體外細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，α變形菌綱菌種與毛螺菌科菌種存在著相互抑制作用，解釋了為什么ANG在能抑制α變形菌綱的同時可以促進(jìn)毛螺菌科的生長。

最后，研究團(tuán)都探索了ANG調(diào)節(jié)腸道菌群及減輕IBD的可行性。通過給Ang1缺失小鼠消化道補(bǔ)充重組ANG1蛋白，小鼠腸道菌群紊亂得到有效回復(fù)，腸炎癥狀也明顯減輕。這為ANG的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持。

據(jù)悉，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室（系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)診治浙江省實(shí)驗(yàn)室）許正平教授和盛靜浩講師為該論文的共同通訊作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生孫德森、博士后白榮盤和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科主任醫(yī)師周偉為該論文的共同一作。該研究成果得到國家自然科學(xué)基金和浙江省自然科學(xué)基金經(jīng)費(fèi)資助。

原始出處：

Desen Sun, Rongpan Bai, Wei Zhou, et al.Angiogenin maintains gut microbe homeostasis by balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae.Gut. 2020 Aug 25;gutjnl-2019-320135. doi: 10.1136/gutjnl-2019-320135.

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標(biāo)簽：“腸道菌群”
生命前5年健康人腸道菌群的發(fā)育軌跡

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