原創(chuàng) 王振 CellPress細(xì)胞科學(xué) 

生命科學(xué)Life science

作為世界領(lǐng)先的全科學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)出版社，細(xì)胞出版社特與“中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)”合作開設(shè)“青促會(huì)述評(píng)”專欄，以期增進(jìn)學(xué)術(shù)互動(dòng)，促進(jìn)國(guó)際交流。

2021年第十一期（總第48期）專欄文章，由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所副研究員 中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員 王振，就Cell Host & Microbe 中的論文發(fā)表述評(píng)。

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新生兒的腸道菌群是逐漸建立的，并在兒童時(shí)期達(dá)到穩(wěn)定?！皟?yōu)先效應(yīng)” （priority effects）的觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)菌在腸道中的定殖順序會(huì)對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能有長(zhǎng)期的影響（Sprockett et al., 2018）。已知多種因素，包括出生方式（順產(chǎn)或剖腹產(chǎn)）、喂養(yǎng)方式以及抗生素使用等會(huì)影響腸道菌群的初期定殖（Bokulich et al., 2016）。在以前的報(bào)道中，已經(jīng)研究了新生兒以及學(xué)齡前兒童的腸道菌群（B?ckhed et al., 2015），但是對(duì)腸道菌群如何從新生兒發(fā)展到成人這一動(dòng)態(tài)過程還缺乏了解。

最近Cell Host & Microbe雜志上發(fā)表了來自瑞典哥德堡大學(xué)B?ckhed研究組題為“Developmental trajectory of the healthy human gut microbiota during the first 5 years of life”的研究論文。在這項(xiàng)研究中，作者采用了471名瑞典新生兒的縱向隊(duì)列來研究生命前5年中腸道菌群的發(fā)育軌跡。他們的采樣包括5個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即出生一周（new born, NB）、4個(gè)月（4M）、12個(gè)月（12M）、3歲（3Y）及5歲（5Y）。檢測(cè)方法是對(duì)糞便微生物16S rRNA V4區(qū)域的測(cè)序。其中213名兒童有這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的完整數(shù)據(jù)。他們也用同樣的方法分析了357名產(chǎn)后母親的腸道微生物（M），并與已發(fā)表的101名瑞典健康成人的腸道微生物數(shù)據(jù)（S3WP）做了比較。

總的說來，腸道菌群的α多樣性（用于衡量菌群的豐富程度）隨年齡的增加而增加，但是在5歲時(shí)仍低于成人的水平（圖1A-B）。出生方式、性別、第一年中抗生素的使用以及前4個(gè)月的純母乳喂養(yǎng)并不對(duì)α多樣性的增加有顯著影響。從菌群組成來看，年齡較大兒童的腸道微生物也更接近與成人，但在5歲時(shí)與成人仍存在顯著差異。兒童腸道微生物組成變化最大的時(shí)期是4-12個(gè)月之間，最小的是3-5歲之間（圖1C）。

▲圖1 從新生兒到成人腸道菌群的α多樣性（phylogenetic diversity）與結(jié)構(gòu)比較

作者接下來分析了每個(gè)屬相對(duì)豐度的動(dòng)態(tài)變化，將屬分為4種變化軌跡（圖2）：

1) 在第4個(gè)月相對(duì)豐度達(dá)到最高值，包括雙歧桿菌（Bifidobacterium）、乳酸菌、γ-變形菌等。這些細(xì)菌是皮膚、口腔粘膜和胃腸道的常見菌群。

2) 在第12個(gè)月相對(duì)豐度達(dá)到最高值，包括真桿菌（Eubacterium）、瘤胃球菌（Ruminococcus）等。

3) 在4-12個(gè)月相對(duì)豐度迅速增加，并在3歲達(dá)到穩(wěn)定，包括擬桿菌（Bacteroides）和許多成人中高豐度的菌群。

4）在12個(gè)月之后相對(duì)豐度才開始增加，并在3-5歲持續(xù)增加，包括甲烷短桿菌（Methanobrevibacter）、克里斯滕森菌科中的梭菌等，這些屬在成人中也具有更高豐度。

▲圖2 腸道菌群各個(gè)屬的相對(duì)豐度在4個(gè)月到5歲的變化軌跡

作者還采用聚類的方法得到了將樣本分為14種群落類型，其中3種常見于新生兒（NB1-3），4種常見于4個(gè)月兒童（4M1-4），3種常見于12個(gè)月兒童（12M1-3），3種常見于3-5歲兒童（Child1-3），1種常見于成人（圖3A）。這些群落類型中屬的相對(duì)豐度也與其年齡變化軌跡大致一致（圖3B）。常見于新生兒的群落類型的α多樣性最低，而常見于成人的群落類型的α多樣性最高（圖3C）。在12M類型中，12M3的多樣性比12M1和12M2高，這種類型含有較高豐度的糞桿菌（Faecalibacterium）和未分類的瘤胃球菌，同時(shí)含有較低豐度的Ruminococcus gnavus（圖3C）。作者認(rèn)為12M3是比12M1和12M2發(fā)育更為成熟的群落類型。作者還觀察到兒童腸道菌群的發(fā)育速度并不一致。例如，12個(gè)月的兒童中有少量群落類型為Child，而5歲的兒童中也有少量群落類型為12M（圖3A）。

▲圖3 年齡特異的群落類型

作者在12個(gè)月到成人的樣本中研究了細(xì)菌類型與α多樣性的相關(guān)性（圖4A）。在12個(gè)月樣本中，糞桿菌和幾種未分類的梭菌與多樣性的增加有關(guān)。在更大年齡的兒童和成人中，甲烷短桿菌和未分類的克里斯滕森菌與高多樣性有關(guān)。另外，在所有年齡階段，Ruminococcus gnavus都與多樣性呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，其相對(duì)豐度也隨年齡增加而減少（圖4B-C）。作者特別關(guān)注了12個(gè)月腸道菌群的組成與后面4年中體重發(fā)育的關(guān)系。作者將體重發(fā)育分為快、慢和正常三組，并發(fā)現(xiàn)在體重發(fā)育較慢的組中，低多樣性群落類型12M1和12M2的比例較高（圖4D-E）。

▲圖4 細(xì)菌類型與α多樣性的相關(guān)性以及

與體重發(fā)育的相關(guān)性

作者最后揭示了一些早期因素對(duì)腸道菌群的影響。特別是，作者發(fā)現(xiàn)順產(chǎn)和剖腹產(chǎn)對(duì)新生兒和4個(gè)月嬰兒的腸道菌群類型有較大影響，但影響程度隨年齡增加而降低（圖5A-B）。在12個(gè)月的群落類型中，剖腹產(chǎn)的兒童有更高比例的低多樣性群落類型12M1和12M2（圖5C-D）。但是在5歲時(shí)，剖腹產(chǎn)兒童的多樣性卻變得更高，并有更高比例的成人群落類型（圖5E-F）。

▲圖5 順產(chǎn)（vaginal）和剖腹產(chǎn)（c-section）對(duì)腸道菌群的影響

這項(xiàng)研究最大的亮點(diǎn)在于構(gòu)建了長(zhǎng)達(dá)5年的兒童腸道微生物縱向隊(duì)列。研究的結(jié)果說明腸道微生物中的不同細(xì)菌類型有不同的發(fā)育軌跡。許多與成人健康相關(guān)的菌群是兒童較晚時(shí)期才獲得的，并且在5歲時(shí)還沒有達(dá)到成人水平。雖然正常人群腸道菌群的發(fā)育軌跡相似，但不同兒童的發(fā)育速度可能不同。另外，雖然剖腹產(chǎn)對(duì)嬰兒早期的腸道菌群有較大影響，但這種影響在3-5歲時(shí)將逐漸消除。

本文參考文獻(xiàn)

B?ckhed, F., Roswall, J., Peng, Y., Feng, Q., Jia, H., Kovatcheva-Datchary, P., Li, Y., Xia, Y., Xie, H., Zhong, H., et al. (2015). Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe 17, 690–703.

Bokulich, N.A., Chung, J., Battaglia, T., Henderson, N., Jay, M., Li, H., D Lieber, A., Wu, F., Perez-Perez, G.I., Chen, Y., et al. (2016). Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life. Sci. Transl. Med. 8, 343ra382.

Sprockett, D., Fukami, T., and Relman, D.A. (2018). Role of priority effects in the early-life assembly of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 197–205.

論文摘要

腸道自出生時(shí)就建立了稠密生態(tài)系統(tǒng)，即腸道菌群。然而，不同細(xì)菌在腸道菌群中定殖的順序仍然是相對(duì)未知的。在這里，我們使用16S rRNA基因測(cè)序法分析了471名瑞典兒童從出生到5歲的腸道菌群。我們?cè)趦和?個(gè)月、12個(gè)月、3歲和5歲，以及他們的母親那里收集了樣本。我們還將他們的腸道菌群與成年瑞典人群進(jìn)行比較。屬在這一過程中遵循4種不同的定殖模式，其中甲烷短桿菌和克里斯滕森菌的定殖較晚，并且在5歲時(shí)仍未達(dá)到成年水平。這些晚期定殖的菌群與兒童和成人中增加的α多樣性相關(guān)。通過追蹤這些兒童中年齡特異性的群落類型，我們觀察到兒童在腸道菌群發(fā)育軌跡中的個(gè)體動(dòng)態(tài)性。

The gut is inhabited by a densely populated ecosystem, the gut microbiota, that is established at birth. However, the succession by which different bacteria are incorporated into the gut microbiota is still relatively unknown. Here, we analyze the microbiota from 471 Swedish children followed from birth to 5 years of age, collecting samples after 4 and 12 months and at 3 and 5 years of age as well as from their mothers at birth using 16S rRNA gene profiling. We also compare their microbiota to an adult Swedish population. Genera follow 4 different colonization patterns during establishment where Methanobrevibacter and Christensenellaceae colonize late and do not reached adult levels at 5 years. These late colonizers correlate with increased alpha diversity in both children and adults. By following the children through age-specific community types, we observe that children have individual dynamics in the gut microbiota development trajectory.

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述評(píng)人簡(jiǎn)介

王振

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所副研究員

中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員

王振，博士，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所副研究員，2017年入選中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員，主要從事基因組和分子進(jìn)化研究。在Nature Communications, Genome Research, Molecular Biology and Evolution等雜志上發(fā)表多篇研究論文。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目和面上項(xiàng)目資助。

Dr. Zhen Wang is an associate professor in Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences (CAS). He was selected as a member (2017) of Youth Innovation Promotion Association of CAS. His research mainly focuses on genomics and evolution. He has published multiple articles in SCI journals, including Nature Communications, Genome Research, Molecular Biology and Evolution. He received foundation support from National Natural Science Foundation of China.

中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）于2011年6月成立，是中科院對(duì)青年科技人才進(jìn)行綜合培養(yǎng)的創(chuàng)新舉措，旨在通過有效組織和支持，團(tuán)結(jié)、凝聚全院的青年科技工作者，拓寬學(xué)術(shù)視野，促進(jìn)相互交流和學(xué)科交叉，提升科研活動(dòng)組織能力，培養(yǎng)造就新一代學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。

Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

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Nature(IF:69.5): 環(huán)境因素如何塑造腸道菌群

網(wǎng)址: 生命前5年健康人腸道菌群的發(fā)育軌跡 http://m.u1s5d6.cn/newsview160274.html