撰文丨王聰 編輯丨王多魚 排版丨水成文

腸道菌群對(duì)哺乳動(dòng)物的代謝有著重要的影響。在小鼠體內(nèi)，腸道菌群可增強(qiáng)膳食多糖的消化，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞對(duì)膳食脂肪的吸收，并改變脂肪組織的功能。與在小鼠中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致，人類腸道菌群組成的變化與代謝紊亂（包括肥胖、2型糖尿病和心血管疾?。┫嚓P(guān)。鑒于全球范圍內(nèi)代謝性疾病的發(fā)病率的迅速增加，我們迫切需要了解腸道菌群影響宿主代謝的機(jī)制。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類不翻譯為蛋白、但具有生物學(xué)功能的RNA轉(zhuǎn)錄本。之前的大量研究顯示，lncRNA可調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、腫瘤發(fā)生和免疫等生物學(xué)過程，但其是否參與腸道菌群對(duì)宿主代謝的調(diào)控尚不清楚。

2023年8月24日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/國家基礎(chǔ)科學(xué)中心王宇浩研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Lora Hooper院士團(tuán)隊(duì)，在 Science 期刊發(fā)表了題為：The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long non-coding RNA Snhg9 的研究論文【1】。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過抑制小腸上皮細(xì)胞中長鏈非編碼RNA（lncRNA）Snhg9的表達(dá)來重編程小鼠腸道的脂質(zhì)代謝，確定了lncRNA在腸道菌群調(diào)控宿主代謝中的一個(gè)意想不到的作用。這些發(fā)現(xiàn)也為通過靶向lncRNA Snhg9和腸道菌群來治療代謝性疾病的提供新策略。

王宇浩2012年赴德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心攻讀博士學(xué)位，師從美國科學(xué)院院士、腸道微生態(tài)領(lǐng)域領(lǐng)軍者 Lora Hooper 教授。2017年博士畢業(yè)后，王宇浩博士繼續(xù)在西南醫(yī)學(xué)中心免疫學(xué)系從事博士后研究，并成為HHMI助理研究員。在此期間，王宇浩致力于探索腸道微生物和宿主間的共生關(guān)系和相互影響，先后發(fā)表了兩篇 Science 論文。2020年12月，王宇浩回國加入了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、浙江大學(xué)癌癥研究院。

王宇浩博士（左）、Lora Hooper教授（右）

2017年9月，Lora Hooper、王宇浩等在 Science 期刊發(fā)表了題為：The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock 的研究論文【2】。 該研究首次發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子NFIL3來調(diào)控宿主的脂質(zhì)吸收和輸出，這一發(fā)現(xiàn)為腸道微生物群如何調(diào)控身體組成提供了新見解，確立了NFIL3作為腸道微生物群、生物鐘和宿主代謝之間的重要分子紐帶。

2019年，Lora Hooper、王宇浩等在 Science 期刊發(fā)表了題為： The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3 的研究論文【3】。 該研究首次發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞表達(dá)組蛋白去乙?；?（HDAC3）調(diào)控小鼠小腸的日間代謝節(jié)律。這一研究結(jié)果揭示了HDAC3整合腸道微生物和晝夜節(jié)律信號(hào)來調(diào)節(jié)日間代謝節(jié)律，并指出了腸道微生物群控制宿主代謝的關(guān)鍵機(jī)制。此外，HDAC3還直接激活雌激素相關(guān)受體α，促進(jìn)脂質(zhì)吸收。這也解釋了為什么缺乏腸道菌群的小鼠不會(huì)在高脂飲食下肥胖。

上述兩項(xiàng)研究揭示了腸道微生物群在調(diào)控宿主的脂質(zhì)吸收和代謝中的核心作用。而在這項(xiàng)發(fā)表于 Science 的最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了腸道菌群是否會(huì)影響腸道上皮細(xì)胞的lncRNA的轉(zhuǎn)錄，從而影響脂質(zhì)代謝。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的小腸上皮細(xì)胞中lncRNA-Snhg9轉(zhuǎn)錄水平顯著升高。值得一提的是，lncRNA通常被定義為長度>200nt，而小鼠的lncRNA Snhg9的長度僅為183nt，但人lncRNA Snhg9長度為233nt，因此小鼠和人的lncRNA Snhg9都被歸類為lncRNA。 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，腸道菌群通過腸道中的髓樣細(xì)胞和3型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC3）間接抑制lncRNA Snhg9的表達(dá)。lncRNA Snhg9通過與SIRT1的抑制蛋白CCAR2的結(jié)合來提高SIRT1活性，而SIRT1是脂質(zhì)代謝的核心調(diào)節(jié)因子PPARγ的抑制劑。因此，lncRNA Snhg9通過CCAR2-SIRT1-PPARγ信號(hào)軸來抑制脂質(zhì)吸收、減少體脂，保護(hù)身體免受飲食誘導(dǎo)的肥胖。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了lncRNA Snhg9通過將SIRT1與CCAR2解離來調(diào)控PPARγ活性，為lncRNA如何調(diào)節(jié)腸道脂質(zhì)代謝提供了新見解。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了我們對(duì)復(fù)雜的上皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的理解，這些網(wǎng)絡(luò)對(duì)微生物信號(hào)做出反應(yīng)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。這些發(fā)現(xiàn)也為通過靶向lncRNA Snhg9和腸道菌群來治療代謝性疾病的提供新策略。

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