減肥似乎在最不想要它的人群中來得最容易。每年，上萬人遭受伴隨著腫瘤誘發(fā)的厭食癥而來的食欲不振。如今，來自 3 個(gè)大型制藥公司的研究人員各自發(fā)表了文章，證明這種狀況背后的罪魁禍?zhǔn)住?一種被稱為生長分化因子 -15(GDF15)的蛋白——幫助小鼠和猴子在沒有任何明顯副作用的情況下減掉體重。

　　目前有 5 種經(jīng)過美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的減肥藥用于長期體重管理。它們可讓患者體重平均減掉 5%~10%。不過，并未參與此項(xiàng)研究的紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院肥胖醫(yī)學(xué)醫(yī)生 Katherine Saunders 表示，“這非常有限。而且，很多被用于治療肥胖癥的藥物并未擁有和 GDF15 一樣的特異性水平?！?/p>

　　澳大利亞悉尼圣威盛醫(yī)院免疫學(xué)家和醫(yī)生 Samuel Breit 首次發(fā)現(xiàn)了 GDF15 作為減肥劑的潛力。他發(fā)現(xiàn)，在患有前列腺腫瘤的小鼠和晚期前列腺癌患者遭受腫瘤誘發(fā)的厭食癥期間，這種蛋白的水平比平時(shí)上升了 10~100 倍。Breit 還提出 GDF15 可能通過大腦施加影響，盡管他表示，時(shí)至今日，該蛋白的靶點(diǎn)一直讓科學(xué)家困惑不已。

　　為尋找靶點(diǎn)，丹麥諾和諾德公司糖尿病和肥胖研究人員 Sebastian Beck J?rgensen 及其同事篩選了 2700 多種“寄居”在人類細(xì)胞膜中的蛋白。在細(xì)胞膜中，這些蛋白接受來自細(xì)胞外的分子信號(hào)并將信息向里傳遞。在所有這些可能的合作者中，GDF15 同一種被稱為 GDNF 家族受體α- 樣(GFRAL)的單一蛋白受體結(jié)合，而后者的功能此前并不為人所知。該團(tuán)隊(duì)在日前出版的《自然—醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)。

　　接下來，研究人員搜遍了小鼠的整個(gè)大腦，以尋找哪些 GFRAL 基因被開啟。令人驚奇的是，它僅在大腦的兩個(gè)區(qū)域被發(fā)現(xiàn)：被認(rèn)為是“嘔吐誘發(fā)中心”的最后區(qū)以及“居住著”涉及很多行為的神經(jīng)元(包括牽扯到食欲調(diào)節(jié)的神經(jīng)元)的孤束核。對于藥物研發(fā)來說，這通常是一大問題，因?yàn)榇蠖鄶?shù)受體都會(huì)被血腦屏障隔開。血腦屏障是一個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)，會(huì)將藥物、毒素和微生物擋在大腦以外。不過，由于這兩個(gè)含有 GFRAL 的區(qū)域?qū)儆谄琳现獾囊恍〔糠执竽X，因此 J?rgensen 和同事認(rèn)為，他們獲得了一個(gè)很好的藥物靶標(biāo)。

　　隨后，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了無法產(chǎn)生 GFRAL 受體的小鼠，并將其同常規(guī)小鼠進(jìn)行了比較。當(dāng)研究人員連續(xù) 16 周用高脂肪食物喂養(yǎng)它們時(shí)，所有小鼠的體重都翻了倍，從約 20 克增加到 40 克。連續(xù) 4 周每天接受 GDF15 注射，使常規(guī)小鼠的食物攝入量減少并因此幫助它們減掉了 5~10 克。這占到了總體重的很大一部分。沒有 GFRAL 受體的小鼠在接受 GDF15 注射后未出現(xiàn)減重，但其他方面的表現(xiàn)和常規(guī)小鼠類似。

　　在另一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中，每天接受更高劑量的 GDF15 注射使小鼠的食物攝入量驟減了 75%，從每天的 20 克食物減至 5 克。飲食被限制在相同的食物量但未接受 GDF15 注射的小鼠失去了類似數(shù)量的體重和脂肪。這支撐了 GDF15 主要通過抑制食欲而非提高新陳代謝和燃燒卡路里發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。

　　一篇同樣發(fā)表在《自然—醫(yī)學(xué)》雜志上的文章也將 GFRAL 確認(rèn)為 GDF15 的受體，并且得到了其能抑制飲食的類似結(jié)果。此項(xiàng)研究由位于印第安納波利斯的利來公司和位于圣地亞哥的詹森生物治療公司開展。此外，詹森公司的研究人員創(chuàng)建了一個(gè)能存活很長時(shí)間的 GDF15 版本，并將其注射到猴子體內(nèi)。它在猴子的血流中保持了 4 周的活性，并幫助其減掉了 4% 的體重。

　　“我們非常高興地看到，全部 3 篇文章的主要發(fā)現(xiàn)都是一致的?！痹诙Y來公司主導(dǎo)此項(xiàng)研究的 Xinle Wu 表示。

　　關(guān)于 GDF15 的一個(gè)潛在擔(dān)憂是，它對大腦的嘔吐誘發(fā)中心起作用。詹森公司的研究人員在給猴子注射 GDF15 時(shí)，并未觀察到它們出現(xiàn)惡心、焦慮或者嘔吐跡象。不過，在華盛頓大學(xué)研究食欲調(diào)節(jié)的神經(jīng)科學(xué)家 Richard Palmiter 表示，“因?yàn)槟銦o法詢問動(dòng)物感覺如何，所以就存在藥物會(huì)讓人類感到不舒服而非飽足的風(fēng)險(xiǎn)。”

　　截至目前，J?rgensen 表示，其團(tuán)隊(duì)并未注意到來自 GDF15 的任何副作用。當(dāng)藥物同多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合或者受體遍布全身時(shí)，副作用通常會(huì)出現(xiàn)。迄今為止，GDF15 似乎對 GFRAL 具有選擇性，而 GFRAL 本身又限定在兩個(gè)較小的大腦區(qū)域內(nèi)。他同時(shí)表示，諾和諾德公司正在對 GDF15 稍作調(diào)整，從而產(chǎn)生更強(qiáng)和更持久的影響。這種改良型蛋白可能將在人類臨床試驗(yàn)中接受測試，但上述 3 家公司都會(huì)時(shí)間表守口如瓶。J?rgensen 預(yù)計(jì)，基于 GDF15 的藥物同現(xiàn)有或者未來可能出現(xiàn)的減肥療法結(jié)合在一起會(huì)產(chǎn)生最好的效果。

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