一、老年糖尿病患者高血糖控制的策略和治療路徑

《中國老年糖尿病診療指南（2021年版）》（簡稱《指南》）建議根據(jù)老年患者健康狀態(tài)綜合評估結(jié)果選擇治療藥物：健康狀態(tài)綜合評估結(jié)果為良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者參照老年T2DM患者非胰島素治療路徑（圖1）、老年T2DM患者胰島素治療路徑（圖2）和老年T2DM患者短期胰島素治療路徑（圖3）。當(dāng)單藥治療3個月以上血糖仍控制不佳時，應(yīng)聯(lián)合不同機(jī)制的藥物進(jìn)行治療，但要避免聯(lián)用增加低血糖及其他不良反應(yīng)風(fēng)險的藥物。經(jīng)過規(guī)范的非胰島素治療無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的老年患者應(yīng)及時啟動胰島素治療，使用胰島素治療方案應(yīng)加強(qiáng)患者低血糖防治及胰島素注射方法宣教，盡量減少低血糖的發(fā)生，做到“去強(qiáng)化”。

圖1 老年T2DM患者非胰島素治療路徑圖
注：MET為二甲雙胍；DPP-4i為二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；SGLT-2i為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP-1RA為胰高糖素樣肽-1受體激動劑；AGI為α-糖苷酶抑制劑；Glinides為格列奈類藥物；SU為磺脲類；TZD為噻唑烷二酮類；HF為心力衰竭；CKD為慢性腎臟??；ASCVD為動脈粥樣硬化性心血管疾病。此路徑圖適用于健康狀態(tài)良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者。

圖2 老年T2DM患者胰島素治療路徑圖
注：上述胰島素包括胰島素和胰島素類似物，優(yōu)選類似物。選用預(yù)混胰島素注射3次/d時需選用人胰島素類似物。預(yù)混胰島素、雙胰島素不能3次/d注射。此路徑圖適用于健康狀態(tài)良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者。

圖3 老年T2DM患者短期胰島素治療路徑圖
注：此路徑圖參考2021年美國糖尿病學(xué)會發(fā)布的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)臨床指南；HbA1c為糖化血紅蛋白；上述胰島素包括胰島素和胰島素類似物，優(yōu)選類似物；預(yù)混胰島素類似物可3次/d注射，預(yù)混胰島素、雙胰島素不能3次/d注射；短期胰島素治療時根據(jù)情況考慮停用非胰島素治療方案，高糖狀態(tài)解除時應(yīng)再次評估并優(yōu)化治療策略。

健康狀態(tài)綜合評估結(jié)果為差（Group 3）的患者（包括臨終前狀態(tài)的患者）由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較缺乏，《指南》未提供治療路徑。治療時以不發(fā)生低血糖和嚴(yán)重高血糖為基本原則。應(yīng)基于重要臟器功能、藥物治療反應(yīng)、低血糖風(fēng)險等，制定更為寬松的血糖控制目標(biāo)，尊重患者及家屬的意愿，選擇合適的降糖方案，應(yīng)用不易引起低血糖的口服藥和/或超長效基礎(chǔ)胰島素（如德谷胰島素、甘精胰島素U300等）較使用每日多次的速效胰島素或預(yù)混胰島素更為安全，劑量也更容易調(diào)整。

（一）良好和中等健康狀態(tài)的老年T2DM患者的非胰島素治療路徑

營養(yǎng)治療和運(yùn)動治療是老年糖尿病患者治療的基礎(chǔ)，應(yīng)貫穿于糖尿病管理的始終。經(jīng)生活方式干預(yù)后血糖仍未達(dá)標(biāo)的老年患者，需考慮起始降糖藥物治療?！吨改稀芬罁?jù)低血糖風(fēng)險、老年患者的健康狀態(tài)進(jìn)行一級、二級以及三級藥物推薦。

如圖1所示，二甲雙胍、DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑的降糖療效好，低血糖發(fā)生風(fēng)險較低，作為老年T2DM患者非胰島素降糖治療的一級推薦藥物。目前已發(fā)表的國際大型前瞻性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照CVOT臨床研究均顯示SGLT2抑制劑能夠降低主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率、降低心力衰竭住院風(fēng)險和帶來腎臟獲益，因此《指南》推薦合并ASCVD、心力衰竭或CKD的老年T2DM患者優(yōu)先選擇SGLT2抑制劑。GLP-1受體激動劑、α-糖苷酶抑制劑和格列奈類藥物的低血糖風(fēng)險也較低，但GLP-1受體激動劑常引起胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，需警惕誘發(fā)或加重老年糖尿病患者營養(yǎng)不良、肌少癥以及衰弱；同時GLP-1受體激動劑為注射用藥，對患者的認(rèn)知能力、行為能力要求更高。α-糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)包括腹脹、腹瀉、排氣增多等胃腸道反應(yīng)，影響了其在老年人群中的應(yīng)用。格列奈類藥物具有體重增加風(fēng)險，且需多次餐前服用，對患者用藥依從性要求較高。因此上述藥物作為老年T2DM患者單藥治療的二級推薦藥物，有一級推薦藥物禁忌證或不耐受的患者可根據(jù)情況選擇這些藥物。

GLP-1受體激動劑的CVOT研究也證實(shí)其可降低老年T2DM患者的MACE和腎臟不良結(jié)局事件等發(fā)生風(fēng)險，因此合并ASCVD或CKD的患者在不能使用SGLT2抑制劑時可考慮選用GLP-1受體激動劑。磺脲類藥物易致低血糖及體重增加，噻唑烷二酮類藥物可能導(dǎo)致體重增加、水腫、骨折和心力衰竭的風(fēng)險增加，作為三級推薦藥物。

當(dāng)單藥治療3個月以上血糖仍控制不佳時，應(yīng)聯(lián)合不同機(jī)制的藥物進(jìn)行二聯(lián)或三聯(lián)治療，但避免聯(lián)用增加低血糖及其他不良反應(yīng)風(fēng)險的藥物。由于DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑均通過GLP-1發(fā)揮降糖效應(yīng)，磺脲類藥物與格列奈類藥物均通過促進(jìn)胰島素分泌而降低血糖，因此不建議聯(lián)合。在單藥治療基礎(chǔ)上血糖未達(dá)標(biāo)時，《指南》推薦優(yōu)先聯(lián)合使用低血糖風(fēng)險低的二甲雙胍、DPP-4抑制劑和SCLT2抑制劑。但對于合并ASCVD或心血管高危因素的口服SGLT2抑制劑降糖的老年T2DM患者，優(yōu)先加用具有心血管獲益或心血管安全性好的二甲雙胍、DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑；對于合并CKD的口服SGLT2抑制劑降糖的老年T2DM患者，可優(yōu)先聯(lián)用具有腎臟獲益的GLP-1受體激動劑。單藥治療作為二級推薦藥物的α-糖苷酶抑制劑、格列奈類藥物和GLP-1受體激動劑在二/三聯(lián)治療時也作為二級推薦加用藥物。磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物由于其不良反應(yīng)作為聯(lián)合治療的三級推薦藥物，在加用前述降糖藥物仍不能控制好血糖時可考慮聯(lián)合用藥。上述降糖藥物聯(lián)合治療后血糖仍不達(dá)標(biāo)時，需啟動胰島素治療。

（二）良好和中等健康狀態(tài)的老年T2DM患者的胰島素治療路徑

經(jīng)過規(guī)范非胰島素治療≥3個月無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的老年患者應(yīng)及時啟動胰島素治療，《指南》胰島素治療路徑中首次提出“去強(qiáng)化”，重在降低低血糖發(fā)生風(fēng)險，包括：①對已應(yīng)用胰島素的老年糖尿病患者，應(yīng)評估胰島素治療是否必需；②非胰島素治療可將血糖控制達(dá)標(biāo)的老年糖尿病患者，應(yīng)逐步將胰島素進(jìn)行減停；③高齡、預(yù)期壽命短或健康狀態(tài)差（Group 3）的老年糖尿病患者不建議多針胰島素治療。同時使用胰島素治療方案應(yīng)加強(qiáng)患者低血糖防治及胰島素注射方法宣教，盡量減少低血糖的發(fā)生。此外，《指南》胰島素治療方案強(qiáng)調(diào)“盡量簡化”，減少注射次數(shù)。《指南》推薦老年T2DM患者起始胰島素治療時首選基礎(chǔ)胰島素，用藥方便、依從性高，適用于多數(shù)老年患者。由于胰島素類似物與人胰島素相比降糖效能相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素，因此優(yōu)選胰島素類似物。餐時胰島素和預(yù)混胰島素由于注射次數(shù)較多，老年患者長期治療的依從性和靈活性較差，因此分別作為胰島素起始治療的二級和三級推薦方案。

基礎(chǔ)胰島素治療血糖不達(dá)標(biāo)時，《指南》推薦優(yōu)先聯(lián)合餐時胰島素注射（1～3次/d）或換用雙胰島素注射（1～2次/d）控制血糖；對于餐時胰島素或預(yù)混胰島素起始治療血糖不達(dá)標(biāo)的老年糖尿病患者優(yōu)先推薦換用基礎(chǔ)餐時胰島素聯(lián)合使用（1～3次/d）或雙胰島素注射治療（1～2次/d）；在老年患者中，尤其是長病程、自身胰島功能較差、進(jìn)餐不規(guī)律的患者，每日2～3次預(yù)混胰島素治療靈活性差，可能增加低血糖風(fēng)險，因此作為二級推薦換用方案；上述方案均不合適時可換用持續(xù)皮下胰島素注射。

（三）良好和中等健康狀態(tài)的老年T2DM患者的短期胰島素治療路徑

對于HbA1c＞10.0%，或伴有高血糖癥狀（如煩渴多飲、多尿），或有分解代謝證據(jù)（如體重降低），或嚴(yán)重高血糖（空腹血糖＞16.7mmol/L）的老年T2DM患者可采用短期胰島素治療。首選基礎(chǔ)餐時胰島素聯(lián)合使用（餐時1～3次/d），次選預(yù)混胰島素注射（2～3次/d），上述方案均不合適時可選擇持續(xù)皮下胰島素注射治療。短期胰島素治療時根據(jù)情況考慮停用非胰島素治療方案。除自身胰島功能衰竭患者外，老年糖尿病患者經(jīng)短期胰島素治療血糖控制平穩(wěn)、高糖毒性解除后，應(yīng)及時減少胰島素注射次數(shù)，再次評估并優(yōu)化治療策略。

以下按照推薦順序，依次細(xì)解。

1.二甲雙胍

二甲雙胍是《指南》推薦的老年T2DM患者首選一級推薦降糖藥物。雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟糖異生、抑制肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖，其低血糖風(fēng)險小，不增加體重，可能有心血管獲益。目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍，其也是國內(nèi)外多個指南和/或共識推薦的老年T2DM患者的一線降糖藥物以及藥物聯(lián)合中的基本用藥。

二甲雙胍的主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、食欲下降、腹部不適等，但這些副作用通常是一過性的，可通過隨餐服用藥物并緩慢增加劑量將其降至最低。老年患者的用藥應(yīng)從小劑量起步（500mg/d），逐漸增加劑量，最大劑量不應(yīng)超過2550mg/d。二甲雙胍緩釋劑通過水合的聚合物基質(zhì)緩慢釋放活性藥物，使藥物一旦暴露在消化系統(tǒng)的液體中即可溶解，隨餐服用時，在服藥期間釋放的二甲雙胍與餐后胃腸道排空減慢的正常生理相結(jié)合，為不耐受速釋二甲雙胍消化道不良反應(yīng)的T2DM患者提供了新的選擇［46-47］。對于腎功能正常的老年T2DM患者，二甲雙胍并沒有具體的年齡限制，但若已出現(xiàn)腎功能不全，需在用藥前及接受藥物治療期間定期監(jiān)測腎功能（每3～6個月檢查1次），并根據(jù)腎功能調(diào)整二甲雙胍的劑量［2］。eGFR≥60ml/（min·1.73m2）時無須調(diào)整劑量，eGFR為45～59ml/（min·1.73m2）的老年患者應(yīng)考慮減量，且不宜超過1g/天，eGFR＜45ml/（min·1.73m2）時應(yīng)考慮停藥［2］。血管內(nèi)注射碘化造影劑可能導(dǎo)致腎功能衰竭，并有引起二甲雙胍蓄積和增加乳酸酸中毒的風(fēng)險，因此eGFR≥60ml/（min·1.73m2）的老年患者在使用碘化對比劑造影檢查時，需在當(dāng)天停用二甲雙胍，檢查完至少48小時且復(fù)查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥；若患者eGFR為45～59ml/（min·1.73m2），需在接受含碘對比劑及全身麻醉術(shù)前48小時停藥，之后仍需要停藥48～72小時，復(fù)查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥［2］。肝功能不全（血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限）、重度感染、外傷、外科大手術(shù)、低血壓、酗酒以及存在可造成組織缺氧疾?。ㄈ缡Т鷥斝孕牧λソ?、呼吸衰竭等）的老年患者禁用二甲雙胍。既往有乳酸性酸中毒病史的老年患者禁用二甲雙胍。二甲雙胍可能會增加老年糖尿病患者維生素B12缺乏的風(fēng)險和嚴(yán)重程度［3］，長期應(yīng)用者易患高同型半胱氨酸血癥、神經(jīng)病變、認(rèn)知障礙和抑郁，需定期監(jiān)測患者的維生素B12水平［2］，以便及時發(fā)現(xiàn)并糾正維生素B12缺乏。

2.DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑是《指南》推薦的一級降糖藥。該類藥物通過抑制DPP-4酶活性而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，提高內(nèi)源性GLP-1的水平，以葡萄糖濃度依賴性的方式促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖［12］。DPP-4抑制劑是近年來國內(nèi)外指南和/或共識推薦的老年糖尿病一線降糖藥之一。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列?。ò瓷鲜许樞颍６囗椗R床研究探究了DPP-4抑制劑在中國T2DM人群中的降糖療效，可使HbA1c降低0.4%～0.9%，5種DPP-4抑制劑的降糖療效相似［48］。DPP-4抑制劑單獨(dú)應(yīng)用時一般不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，與磺脲類藥物相比低血糖發(fā)生風(fēng)險低約90%［13］。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑對體重影響中性［49］，不增加胃腸道不良事件的發(fā)生風(fēng)險［50］。DPP-4抑制劑在老年T2DM患者中的耐受性及有效性也得到了證實(shí)，因此適用于老年患者［14］。

在心血管安全性方面，目前國際上開展了阿格列汀、西格列汀、利格列汀和沙格列汀的多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、大規(guī)模心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）。EXAMINE研究以阿格列汀為研究藥物，是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的非劣效性臨床試驗(yàn)。主要終點(diǎn)事件是主要心血管不良事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中（3P-MACE）。結(jié)果顯示，阿格列汀組和安慰劑組的3P-MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［51］。以沙格列汀為研究藥物的SAVOR-TIMI53研究顯示，沙格列汀組和安慰劑組3P-MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但沙格列汀增加了有心血管疾病高危因素患者因心力衰竭住院的風(fēng)險［17］。而中國人群亞組數(shù)據(jù)并未觀察到沙格列汀組患者心力衰竭住院風(fēng)險增高［48］。以西格列汀為研究藥物的TECOS研究也是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動型的臨床試驗(yàn)，主要復(fù)合終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛（4P-MACE）。結(jié)果顯示，西格列汀組與安慰劑組相比4P-MACE發(fā)生率無差異［15］。2019年發(fā)表的CARMELINA研究以利格列汀為研究藥物，結(jié)果顯示利格列汀不增加3P-MACE的風(fēng)險［16］。其中SAVOR-TIMI53、TECOS和CARMELINA研究的老年亞組結(jié)果與總?cè)巳航Y(jié)果一致，DPP-4抑制劑不增加老年患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等3P/4PMACE的發(fā)生風(fēng)險［15-17］。因此DPP-4抑制劑在老年患者中的心血管安全性總體較好。

在腎臟獲益方面，CARMELINA研究的次要終點(diǎn)是腎臟復(fù)合結(jié)局（腎性死亡、首次發(fā)生終末期腎病或持續(xù)eGFR下降≥40%），與安慰劑相比，利格列汀可有效延緩蛋白尿的進(jìn)展，不增加老年患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險［16］。此外，SAVOR-TIMI53研究也對腎臟結(jié)局進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對于尿白蛋白水平正常的患者，沙格列汀也具有減少蛋白尿的作用［17］。TECOS研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)西格列汀能降低T2DM患者臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險［15］。

在肝腎功能與藥物劑量調(diào)整方面，利格列汀僅5%經(jīng)腎臟排泄，因此可用于任何腎功能狀態(tài)的老年患者，無須調(diào)整藥物劑量。其余4種DPP-4抑制劑75%以上經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需根據(jù)藥物說明書調(diào)整藥物劑量或停用。參照說明書，利格列汀在肝功能不全、沙格列汀在肝功能受損的患者中應(yīng)用時無須調(diào)整藥物劑量，西格列汀在輕中度肝功能不全的患者中應(yīng)用時無須調(diào)整藥物劑量，肝功能異常（血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限3倍或持續(xù)升高）的患者禁用維格列汀。阿格列汀不依賴肝臟CYP450酶代謝，絕大部分由腎臟代謝，與經(jīng)肝臟代謝的藥物相互作用少，因此臨床上可與經(jīng)肝臟CYP450酶代謝的其他降糖藥、他汀類藥物和部分心血管類藥物等聯(lián)合使用，無須調(diào)整劑量，但肝病患者也要慎用。

EXAMINE、TECOS和SAVOR-TIMI53研究均顯示DPP-4抑制劑顯著增加患者急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險［13］。因此，若懷疑患者有胰腺炎，應(yīng)及時停止使用本類藥物。

3.SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑是《指南》推薦的一級用藥，尤其對于合并ASCVD、心力衰竭和CKD的患者。SGLT2抑制劑通過抑制近端腎小管SGLT2的活性增加尿葡萄糖排泄，不依賴胰島素，達(dá)到降糖作用［18-19］。單藥治療能顯著降低HbA1c0.5%～1.2%，極少發(fā)生低血糖［20-22］，減重0.6～3.0kg，特別是減少內(nèi)臟脂肪［23］。我國臨床使用的SGLT2抑制劑按批準(zhǔn)順序包括恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈。

在心血管獲益方面，SGLT2抑制劑在一系列大型前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照心血管結(jié)局的臨床研究中顯示了心血管獲益。EMPAREG OUTCOME試驗(yàn)顯示與安慰劑相比，恩格列凈使總?cè)巳褐饕K點(diǎn)事件3P-MACE發(fā)生風(fēng)險降低14%；次要終點(diǎn)事件中，恩格列凈可有效降低T2DM患者的全因死亡率、心血管疾病病死率，并明顯降低心力衰竭住院風(fēng)險［22］。老年亞組分析結(jié)果與總?cè)巳合嗨?，恩格列凈可降低老年T2DM患者3P-MACE和心力衰竭住院風(fēng)險［24］。CANVAS試驗(yàn)結(jié)果顯示，卡格列凈也可明顯降低T2DM患者主要終點(diǎn)事件3P-MACE的發(fā)生率，同時降低心力衰竭住院風(fēng)險［21］。老年亞組結(jié)果同樣與總?cè)巳阂恢拢?5］?？ǜ窳袃舻哪I臟結(jié)局試驗(yàn)（ROT）同樣證明老年亞組中卡格列凈可降低T2DM患者心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險［27］。關(guān)于達(dá)格列凈的大型臨床研究DECLARE-TIMI58試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，達(dá)格列凈能降低T2DM患者的心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險［20］，在老年亞組分析中得到的結(jié)果與總?cè)巳阂恢拢?6］。因此SGLT2抑制劑能給老年T2DM患者帶來心血管保護(hù)作用。

在腎臟獲益方面，CRENDENCE試驗(yàn)結(jié)果顯示與安慰劑相比，卡格列凈能使主要終點(diǎn)事件（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）的發(fā)生風(fēng)險下降達(dá)30%；使終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的次要終點(diǎn)事件風(fēng)險降低34%，終末期腎病風(fēng)險下降32%，透析、腎移植或腎臟死亡風(fēng)險降低28%，每年延緩慢性eGFR下降速度可達(dá)2.7ml/（min·1.73m2）。老年亞組結(jié)果與總?cè)巳阂恢拢?7］。達(dá)格列凈CVOT研究DECLARE-TIMI58中的一個次要終點(diǎn)事件為eGFR持續(xù)下降至少40%直到低于60ml/（min·1.73m2）、終末期腎病、腎臟死亡。與安慰劑相比，達(dá)格列凈使T2DM患者腎臟結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險下降47%［28］。老年亞組結(jié)果顯示，達(dá)格列凈對心腎復(fù)合結(jié)局的改善與總?cè)巳阂恢拢?6］。恩格列凈的CVOT EMPA-REG OUTCOME研究也分析了腎臟結(jié)局，包括出現(xiàn)腎臟病變或加重（進(jìn)展到大量蛋白尿、血清肌酐倍增、起始腎臟替代治療、腎病死亡）和發(fā)生蛋白尿。結(jié)果顯示，恩格列凈可使T2DM患者腎臟結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險下降39%［29］。老年亞組分析發(fā)現(xiàn)恩格列凈對腎臟結(jié)局的改善與總?cè)巳阂恢拢?4］。

SGLT2抑制劑常見的不良反應(yīng)為泌尿生殖系統(tǒng)感染、血容量減少等。老年患者使用時風(fēng)險可能更高，需密切關(guān)注。SGLT2抑制劑在輕、中度肝功能受損（Child-Phgh A級，B級）患者中使用無須調(diào)整劑量，在重度肝功能受損（Child-Phgh C級）患者中不推薦使用?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》［48］和美國糖尿病學(xué)會（ADA）2020年發(fā)布的針對降糖藥物治療的“糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)”［45］推薦SGLT2抑制劑不用于eGFR＜30ml/（min·1.73m2）的患者。參照說明書，《指南》推薦老年糖尿病患者eGFR＜45ml/（min·1.73m2），不建議使用達(dá)格列凈、卡格列凈，不應(yīng)使用恩格列凈。eGFR＜30ml/（min·1.73m2）的患者禁用卡格列凈和達(dá)格列凈。SGLT2抑制劑上市后臨床監(jiān)測中有少見的酮癥酸中毒報告。

綜上，SGLT2抑制劑具有不依賴于胰島素而發(fā)揮降糖作用的優(yōu)勢，低血糖風(fēng)險低，可降低體重和發(fā)揮多種代謝保護(hù)效應(yīng)。近年來多項大型國際前瞻性臨床研究證實(shí)了SGLT2抑制劑在減少心血管死亡、降低心力衰竭住院風(fēng)險和改善腎臟結(jié)局等方面的獲益，在老年亞組中也有相似結(jié)果。因此，《指南》推薦SGLT2抑制劑作為合并ASCVD、心力衰竭或CKD的老年T2DM患者的優(yōu)選藥物。

4.GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑是《指南》推薦的老年T2DM患者單藥治療的二級推薦藥物。GLP-1受體廣泛分布于胰島細(xì)胞、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪、骨骼肌等。GLP-1受體激動劑通過激活GLP-1受體而發(fā)揮作用，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同時增加脂肪和肌肉組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，并延緩胃排空，抑制食欲中樞、減少進(jìn)食量，發(fā)揮降血糖作用；兼具降低體重、血壓和血脂的作用，因此更適用于胰島素抵抗、腹型肥胖的糖尿病患者［30-32］。目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽、貝那魯肽和洛塞那肽。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，GLP-1受體激動劑又可分為兩類：①與人GLP-1氨基酸序列同源性較低，基于美洲蜥蜴唾液多肽Exendin結(jié)構(gòu)合成，如艾塞那肽、利司那肽和洛塞那肽；②與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，基于天然人GLP-1結(jié)構(gòu)，通過加工修飾、重組合成，如利拉魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽等。這些GLP-1受體激動劑均須皮下注射。利拉魯肽每日注射一次，可在任意時間注射。利司那肽每日注射一次，可在任意一餐前注射。貝那魯肽每餐前注射。艾塞那肽周制劑、洛塞那肽、度拉糖肽每周注射一次，且無時間限制。GLP-1受體激動劑靈活的給藥方式提高了老年糖尿病患者用藥的依從性，周制劑的用藥依從性更高。

GLP-1受體激動劑能有效降低血糖，可使HbA1c下降0.55%～1.21%，使空腹血糖下降0.73～1.97mmol/L，同時減輕體重［32］。此外，口服降糖藥二甲雙胍、磺脲類不能將血糖控制達(dá)標(biāo)時，加用GLP-1受體激動劑可進(jìn)一步改善血糖。艾塞那肽聯(lián)合磺脲類和/或二甲雙胍，與安慰劑相比可額外使HbA1c降低0.8%，體重下降1.1kg［52］。二甲雙胍和/或磺脲類控制不佳的T2DM患者加用利司那肽，24周后空腹血糖較安慰劑組下降0.48mmol/L，餐后2小時血糖下降4.28mmol/L，HbA1c降低0.36%［53］。二甲雙胍和/或磺脲類控制不佳的T2DM患者給予度拉糖肽1.5mg、0.75mg治療26周，HbA1c分別降低1.73%和1.33%［54］。真實(shí)世界研究顯示，貝那魯肽治療3個月后空腹血糖較基線降低3.05mmol/L，HbA1c下降2.87%［55］。因此GLP-1受體激動劑具有良好的降糖效果，可作為二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療后血糖控制不佳的補(bǔ)充用藥。單獨(dú)應(yīng)用GLP-1受體激動劑時低血糖發(fā)生風(fēng)險低。

GLP-1受體激動劑在老年人群（≥65歲）中的安全性和有效性也得到了證據(jù)支持。日本一項Ⅲ期臨床研究評估了老年T2DM患者給予每周一次0.75mg度拉糖肽皮下注射后的安全性和有效性，結(jié)果顯示與基線相比，26周度拉糖肽注射可顯著降低老年患者的HbA1c，且與年齡和體重?zé)o關(guān)［33］。利司那肽在老年T2DM患者中的安全性和有效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每天注射20μg利司那肽可顯著降低老年患者的HbA1c水平，而低血糖發(fā)生風(fēng)險與安慰劑組類似［34］。針對利拉魯肽的Ⅲ期臨床評估結(jié)果也顯示，老年T2DM患者每日一次利拉魯肽皮下注射1.8mg或1.2mg持續(xù)26周，HbA1c較安慰劑組分別降低0.91%和0.87%［35］。因此GLP-1受體激動劑在老年T2DM患者中的安全性和降糖效應(yīng)與一般成人糖尿病相似。

在心血管和腎臟獲益方面，全球已有多項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照大型臨床研究證實(shí)GLP-1受體激動劑可降低T2DM患者心血管不良事件和腎臟不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。LEADER研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可降低存在心血管事件高風(fēng)險的T2DM患者的MACE（即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）發(fā)生率，降低心血管疾病死亡和全因死亡［37］。REWIND研究結(jié)果顯示，有心血管疾病和心血管危險因素的T2DM患者，度拉糖肽可以使MACE發(fā)生風(fēng)險降低12%。亞組分析顯示，無論患者是否有心血管疾病史，其MACE風(fēng)險比為0.87，提示度拉糖肽對心血管一級預(yù)防和二級預(yù)防均有效，且66歲及以上與66歲以下患者結(jié)果一致。相較于安慰劑組，度拉糖肽治療組非致死性卒中風(fēng)險發(fā)生率顯著降低24%［36］。評估利司那肽用于合并急性冠脈綜合征的T2DM患者的ELIXA試驗(yàn)和迄今為止規(guī)模最大的GLP-1受體激動劑臨床試驗(yàn)EXSCEL顯示，利司那肽組和艾塞那肽組與安慰劑組相比MACE復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率無差異［56-57］。試驗(yàn)設(shè)計和受試者人群的差異可能部分解釋GLP-1受體激動劑的不同心血管獲益。最新的針對全球56004名患者的7項大型臨床研究（ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、HARMONY、REWIND及PIONEER 6）薈萃分析顯示，GLP-1受體激動劑降低12%MACE發(fā)生率，降低12%心血管死亡風(fēng)險，減少16%致死性和非致死性卒中，減少9%致死性或非致死性心肌梗死，降低12%全因死亡風(fēng)險，減少9%因心力衰竭住院，減少17%腎臟復(fù)合終點(diǎn)（新發(fā)大量蛋白尿，腎小球?yàn)V過率下降30%，進(jìn)展至終末期腎病，或腎臟疾病導(dǎo)致死亡）。未觀察到嚴(yán)重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險增加［58］。因此，GLP-1受體激動劑適用于合并ASCVD或高危心血管疾病風(fēng)險的T2DM患者，且低血糖風(fēng)險較低。應(yīng)考慮選擇簡便的、有降糖以外獲益的GLP-1受體激動劑［38］。

盡管GLP-1受體激動劑降糖療效確切，具有心血管和腎臟保護(hù)效應(yīng)，低血糖發(fā)生風(fēng)險較低，但由于GLP-1受體激動劑胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生率較高，且有延緩胃排空的作用，須警惕誘發(fā)或加重老年糖尿病患者營養(yǎng)不良、肌少癥以及衰弱。同時GLP-1受體激動劑為注射用藥，對患者的認(rèn)知能力、行為能力要求更高。因此《指南》將其作為二級推薦藥物。

5.α-糖苷酶抑制劑

《指南》建議單藥治療時α-糖苷酶抑制劑作為二級推薦藥物。食物中淀粉、糊精和雙糖的分解和吸收需要α-糖苷酶，α-糖苷酶抑制劑通過抑制小腸中此類酶的活性，延緩碳水化合物的分解、吸收，從而降低餐后血糖。適用于高碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)和餐后血糖升高的老年T2DM患者，推薦患者每日服用2～3次，用餐前即刻吞服或與第一口食物同時嚼服。國內(nèi)上市的α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

該類藥物單獨(dú)使用低血糖風(fēng)險較低，并有改善餐前反應(yīng)性低血糖的作用。老年患者無須調(diào)整服藥劑量和次數(shù)，但若在服藥中出現(xiàn)低血糖應(yīng)使用葡萄糖糾正（靜脈注射或口服）；因α-糖苷酶活性被抑制，寡糖及多糖的消化和吸收受阻，故食用蔗糖或淀粉等碳水化合物升糖效果差，血糖水平不能迅速提高。α-糖苷酶抑制劑是少數(shù)可用于干預(yù)糖耐量異常的口服降糖藥之一，小規(guī)模研究顯示其可能降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率［59］。一項針對老年T2DM住院患者的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，餐后血壓波動與餐后血糖呈正相關(guān)，阿卡波糖改善了老年T2DM患者餐后血壓的下降幅度以及下降持續(xù)時間，緩解了老年糖尿病患者餐后血壓波動，但具體機(jī)制不明確［7］。

α-糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)包括腹脹、腹瀉、排氣增多等胃腸道反應(yīng)，故有腸道炎癥、慢性腸道疾病伴吸收或消化不良、部分性腸梗阻或有腸梗阻傾向、結(jié)腸潰瘍以及因腸道充氣而加重病情的患者禁用α-糖苷酶抑制劑。不良胃腸道反應(yīng)在一定程度上也影響了其在老年人群中的應(yīng)用，應(yīng)從小劑量起始，逐漸增加劑量。大劑量使用α-糖苷酶抑制劑可使肝功能受損，肝功能異常的老年T2DM患者禁用此藥。有腎功能損害（血肌酐超過177μmol/L）、嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙、惡性腫瘤、酗酒、使用瀉劑或止瀉劑、服用助消化的酶制劑（如淀粉酶、胰酶）的老年T2DM患者應(yīng)避免使用α-糖苷酶抑制劑?！吨改稀方ㄗh單藥治療時α-糖苷酶抑制劑作為二級推薦藥物。

6.格列奈類

《指南》建議單藥治療時格列奈類作為二級推薦藥物。格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，通過促進(jìn)胰島素的早時相分泌，從而降低餐后血糖。格列奈類降糖藥主要適用于以餐后血糖升高為主的老年T2DM患者，或與長效胰島素聯(lián)合應(yīng)用治療β細(xì)胞尚有一定分泌功能者。格列奈類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與磺脲類不同，對磺脲類藥物過敏的老年T2DM患者可用格列奈類藥物治療［60］。我國上市的格列奈類藥物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。

格列奈類藥物降糖效果和磺脲類藥物相近，但低血糖風(fēng)險較低［48］。但該類藥物須餐前15分鐘內(nèi)服用，不進(jìn)食時不服藥，對患者用藥依從性要求較高。格列奈類藥物主要經(jīng)肝臟代謝，在體內(nèi)的代謝時間較短，可用于輕、中度肝腎功能不全的老年患者，無須調(diào)整劑量，其中瑞格列奈在不同腎功能狀態(tài)的患者全程可用。

7.磺脲類

《指南》建議單藥治療時磺脲類作為三級推薦藥物。磺脲類降糖藥物屬于胰島素促泌劑，其作用機(jī)制主要是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖，部分磺脲類藥物（如格列美脲）可增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性，減少肝糖的輸出。目前我國上市的磺脲類藥物主要有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。

磺脲類藥物降糖療效明確，但易致低血糖及體重增加，特別是在老年患者和肝腎功能不全的患者中，因此《指南》建議其作為老年T2DM患者單藥治療的三級推薦藥物。長效磺脲類藥物（如格列本脲）的上述不良反應(yīng)更常見，老年患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用［4］；短效類藥物（如格列吡嗪、格列美脲）以及藥物濃度平穩(wěn)的緩釋、控釋劑型可在權(quán)衡其獲益和風(fēng)險后選用。腎功能不全的老年糖尿病患者選擇磺脲類藥物時宜選擇具有腎臟保護(hù)作用的格列喹酮［61］，其血漿半衰期為1.5小時，僅5%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，95%經(jīng)糞便排泄，且代謝產(chǎn)物無活性，不易產(chǎn)生藥物蓄積作用，因此其安全性高，低血糖風(fēng)險較低。

老年T2DM患者通常合并多種疾病，如臨床聯(lián)合用藥不當(dāng)，容易引起藥物相互作用，導(dǎo)致低血糖的發(fā)生?；请孱愃幬镌谌梭w內(nèi)主要經(jīng)過肝臟的細(xì)胞色素P450酶（CYP450酶）中的CYP2C9和CYP2C19代謝，當(dāng)這些代謝酶受到抑制時，容易使藥物代謝減少而血藥濃度急劇上升，導(dǎo)致發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加。因此，磺脲類藥物與經(jīng)CYP2C9酶代謝的他汀類藥物（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等）、抗菌藥物（克拉霉素、氟康唑等和左氧氟沙星等）和部分心血管類藥物（氯吡格雷和氯沙坦等），以及經(jīng)CYP2C19代謝的質(zhì)子泵抑制劑類藥物（奧美拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑等）等合用時，應(yīng)警惕低血糖事件及其他不良反應(yīng)［5］。

8.噻唑烷二酮類

《指南》建議單藥治療時噻唑烷二酮類作為三級推薦藥物。噻唑烷二酮類主要通過激活過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）起作用，被稱作胰島素增敏劑，可明顯減輕胰島素抵抗，通過增加外周組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用。我國上市的噻唑烷二酮類包括羅格列酮、吡格列酮。

噻唑烷二酮類藥物可有效降低血糖。薈萃分析顯示，基線HbA1c較高的T2DM患者、干預(yù)試驗(yàn)持續(xù)時間越長的患者HbA1c降幅越大［9］。一項隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究顯示，在心血管病高風(fēng)險的T2DM患者中，與安慰劑相比，吡格列酮可降低其心血管事件的發(fā)病率和死亡率，并減少胰島素劑量［8］。但該類藥物有可能導(dǎo)致患者體重增加、水腫和心力衰竭的風(fēng)險增加，因此有充血性心力衰竭（紐約心臟學(xué)會心功能分級NYHA Ⅲ級以上）的老年患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用該類藥物［4］。

單獨(dú)使用噻唑烷二酮類時不易誘發(fā)低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時可增加低血糖風(fēng)險。此外，一項在使用噻唑烷二酮類治療的老年T2DM患者中開展的縱向觀察性研究顯示，噻唑烷二酮類的使用與老年女性非脊柱骨折的增加有關(guān)，停藥后骨折發(fā)生率相應(yīng)減少［10］；另一項評估噻唑烷二酮類對骨密度和骨轉(zhuǎn)換影響的薈萃分析顯示，噻唑烷二酮類治療造成患者骨丟失，且在停藥一年后仍無法逆轉(zhuǎn)［11］。因此，有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的老年T2DM患者應(yīng)禁用此類藥物。

綜上，盡管噻唑烷二酮類藥物可改善胰島素敏感性，單獨(dú)使用時低血糖風(fēng)險較低，但由于其可能增加心力衰竭、骨質(zhì)疏松、跌倒或骨折等老年患者常見伴發(fā)病的風(fēng)險，因此《指南》將其列為單藥治療的三級推薦藥物。

9.胰島素

胰島素治療是控制血糖的重要手段之一。T1DM患者需依賴外源性胰島素控制血糖，維持生命。與成人T2DM患者相似，老年T2DM患者在營養(yǎng)治療、運(yùn)動治療和非胰島素藥物治療的基礎(chǔ)上，血糖控制仍未達(dá)標(biāo)，可加用胰島素治療。

胰島素注射治療較口服降糖藥物更復(fù)雜，涉及多個環(huán)節(jié)，包括胰島素藥物選擇、治療方案、注射裝置、注射方法、血糖監(jiān)測技術(shù)、根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行調(diào)整等。因此胰島素注射治療對患者的認(rèn)知能力、視力、行動力、自我管理能力要求較高。而老年患者健康狀況個體差異較大，常伴有認(rèn)知功能下降、自我管理能力降低，因此在起始胰島素治療前，需要充分考慮老年糖尿病患者的整體健康狀態(tài)、血糖升高的特點(diǎn)和低血糖風(fēng)險等因素，權(quán)衡患者獲益風(fēng)險比，個體化選擇治療方案。

在老年糖尿病患者中，胰島素治療方案應(yīng)強(qiáng)調(diào)“去強(qiáng)化”。對于已應(yīng)用胰島素的老年糖尿病患者，應(yīng)評估胰島素治療是否必需，以及是否可以簡化胰島素治療方案。高齡、預(yù)期壽命短或健康狀態(tài)差（Group 3）的老年糖尿病患者不建議多針胰島素治療。非胰島素治療可將血糖控制達(dá)標(biāo)的老年糖尿病患者，應(yīng)逐步將胰島素進(jìn)行減停。必須聯(lián)用胰島素才能將血糖控制滿意的老年糖尿病患者，應(yīng)盡量簡化胰島素方案，需考慮下列幾點(diǎn)：①盡量減少注射次數(shù)；②采用長效或超長效胰島素類似物控制空腹及餐前血糖滿意后，餐后血糖不達(dá)標(biāo)時再考慮加用餐時胰島素；③嘗試將預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)胰島素，以簡化方案并降低低血糖風(fēng)險。

2020年ADA最新發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》指出，每日一次的基礎(chǔ)胰島素注射治療副作用最小，可能是老年患者的一個合理選擇［4］?！吨改稀吠瑯油扑]老年T2DM患者起始胰島素治療時首選基礎(chǔ)胰島素，用藥方便、依從性高，適用于多數(shù)老年患者。經(jīng)皮下注射的外源性基礎(chǔ)胰島素可部分模擬正常人體的生理性基礎(chǔ)胰島素分泌情況，幫助控制基礎(chǔ)血糖。建議基礎(chǔ)胰島素在早上注射，以降低低血糖，尤其是夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險。目前，國內(nèi)外臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素主要包括中效胰島素（中性魚精蛋白鋅胰島素）、長效胰島素（精蛋白鋅胰島素）、長效人胰島素類似物（地特胰島素、甘精胰島素U100、甘精胰島素U300、德谷胰島素）（表1[39]）?！吨改稀吠扑]老年T2DM患者選擇基礎(chǔ)胰島素時，應(yīng)選擇血藥濃度較平穩(wěn)的劑型（如德谷胰島素、甘精胰島素U100、甘精胰島素U300），其中甘精胰島素U300和德谷胰島素是兩種新型的長效胰島素類似物，具有相似的降糖效果，作用時間均比甘精胰島素U100更長，且血糖控制更平穩(wěn)、低血糖發(fā)生風(fēng)險更低［48］。起始劑量可根據(jù)體重進(jìn)行計算，通常設(shè)定為0.1～0.3U/（kg·d）［39］。起始基礎(chǔ)胰島素治療后，需在盡量避免低血糖的情況下，根據(jù)空腹血糖水平及時調(diào)整胰島素劑量，每周調(diào)整2～6U，直至空腹血糖達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。有自我管理能力、可感知低血糖并進(jìn)行自我血糖監(jiān)測的老年患者，基礎(chǔ)胰島素可每3天調(diào)整2U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。甘精胰島素可采用每天調(diào)整1U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)的方法進(jìn)行劑量調(diào)整。若空腹血糖達(dá)標(biāo)但HbA1c不達(dá)標(biāo)時，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注餐后血糖，必要時可添加餐時胰島素；從餐后血糖最高的一餐加起，隨后添加其他餐時胰島素直至血糖控制達(dá)標(biāo)［40］?；A(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時胰島素（3次/d）較符合人體生理胰島素分泌模式，但復(fù)雜的給藥方案會降低患者長期治療的依從性。雙胰島素每日注射1～2次，與多次胰島素注射療效相當(dāng)，注射次數(shù)少，患者用藥依從性較高［41］，并在老年糖尿病患者中具有與非老年患者相似的藥代動力學(xué)、療效和安全性［42-43］。預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時胰島素方案相比注射次數(shù)少，但在老年患者中，尤其是長病程、自身胰島功能較差、進(jìn)餐不規(guī)律的患者中，每日2次預(yù)混胰島素治療靈活性差，可能增加低血糖風(fēng)險［44］。

表1 基礎(chǔ)胰島素種類及特點(diǎn)

總之，胰島素是一種有效的降糖藥物，但對患者的知識水平、認(rèn)知能力、自我管理能力、行動力等均要求較高，低血糖風(fēng)險也相對較高。因此在老年糖尿病患者起始胰島素治療前，需要充分考慮患者的整體健康狀態(tài)、血糖升高特點(diǎn)和低血糖風(fēng)險等因素，權(quán)衡患者獲益風(fēng)險比，個體化選擇治療方案，降低老年糖尿病患者的低血糖風(fēng)險和獲得最大降糖效益。

（四）健康狀態(tài)綜合評估結(jié)果為差（Group 3）患者的血糖管理

包括臨終前狀態(tài)的患者，由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較缺乏，《指南》未提供治療路徑，不建議依據(jù)上述路徑進(jìn)行方案選擇。治療時以不發(fā)生低血糖和嚴(yán)重高血糖為基本原則。應(yīng)基于重要臟器功能、藥物治療反應(yīng)、低血糖風(fēng)險等，制定相對寬松的血糖控制目標(biāo)，尊重患者及家屬的意愿，選擇合適的降糖方案，應(yīng)用不易引起低血糖的口服藥和/或超長效基礎(chǔ)胰島素較使用每日多次速效胰島素或預(yù)混胰島素更為安全。

二、老年糖尿病分級診療及轉(zhuǎn)診

基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)是被世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的控制糖尿病不可或缺的重要環(huán)節(jié)，是實(shí)施分級診療制度的重要陣地。尤其對于人群越來越龐大的老年糖尿病患者，且其具有并發(fā)癥和/或伴發(fā)癥多、低血糖風(fēng)險高、行動力和認(rèn)知能力下降、自我管理能力差等特點(diǎn)，因此基層社區(qū)醫(yī)務(wù)人員更是篩查、診斷、治療、隨訪、教育和管理老年糖尿病患者的主力軍。

根據(jù)《國家基層糖尿病防治管理指南（2018）》［62］，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)成立由家庭醫(yī)生、護(hù)士、公共衛(wèi)生人員等組成的糖尿病管理團(tuán)隊，與二級及以上醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)?？漆t(yī)師分工協(xié)作；配置糖尿病管理所需的基本設(shè)備，如血生化分析儀、便攜式血糖儀、血壓計、身高體重計、測量腰圍的軟尺等；保障基本降糖藥物，包括二甲雙胍、胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物和胰島素；向居民提供糖尿病健康管理服務(wù)，與上級醫(yī)院建立協(xié)作機(jī)制，實(shí)現(xiàn)雙向轉(zhuǎn)診。此外，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)還需全面規(guī)范并提升基層醫(yī)生對糖尿病的診療水平與管理能力，開展糖尿病專科培訓(xùn)［63］。

基層醫(yī)務(wù)人員可參照《指南》完成對老年糖尿病患者的健康教育、篩查、診斷、治療及長期隨訪管理工作，對老年糖尿病患者進(jìn)行規(guī)范化綜合管理。此外須識別出不適合在基層診治的老年糖尿病患者并及時轉(zhuǎn)診。參照《2型糖尿病分級診療與質(zhì)量管理專家共識》，老年糖尿病患者的雙向轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)及轉(zhuǎn)診前急癥緊急處理如下［63］。

1.上轉(zhuǎn)至二級及以上醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)

（1）診斷和分型困難者：①初次發(fā)現(xiàn)血糖異常，病因和分型不明確的老年糖尿病患者；②治療過程中，需要再次明確分型診斷的患者。

（2）治療過程中遇到困難者：①不明原因或經(jīng)基層醫(yī)生處理后反復(fù)發(fā)生低血糖者；②血糖、血壓、血脂等指標(biāo)長期治療不達(dá)標(biāo)者；③血糖波動較大，基層處理困難或需要制定短期胰島素治療方案者；④出現(xiàn)嚴(yán)重降糖藥物不良反應(yīng)難以處理者；⑤存在多重用藥，需要?？漆t(yī)生評估者；或多重用藥藥物間存在相互作用，基層醫(yī)生處理存在困難者。

（3）急性和慢性并發(fā)癥、共患病需要緊急處理者：①糖尿病急性并發(fā)癥：嚴(yán)重低血糖或高血糖伴或不伴意識障礙者（疑似為糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征或乳酸性酸中毒）；②糖尿病慢性并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變、糖尿病足或周圍血管病變）確診、治療方案的制定和療效評估在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)處理有困難者；③糖尿病慢性并發(fā)癥導(dǎo)致嚴(yán)重靶器官損害需緊急處理者（急性心腦血管疾病、糖尿病腎病致腎功能不全、糖尿病視網(wǎng)膜病變致嚴(yán)重視力下降、糖尿病外周血管病變致間歇性跛行和缺血性癥狀、糖尿病足等）；④老年糖尿病共患疾病，如心力衰竭、骨質(zhì)疏松、跌倒、肌少癥、認(rèn)知和精神障礙等在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以處理者。

（4）其他：診斷明確、病情平穩(wěn)的老年糖尿病患者，應(yīng)由?？漆t(yī)生進(jìn)行1次全面評估，基層醫(yī)生判斷患者合并須上級醫(yī)院處理的任何情況或疾病。

2.轉(zhuǎn)回基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)

（1）初次發(fā)現(xiàn)血糖異常，已明確診斷和制定治療方案且血糖控制比較穩(wěn)定者。
（2）糖尿病急性并發(fā)癥治療后病情穩(wěn)定者。
（3）糖尿病慢性并發(fā)癥、共患病已確診、制定了治療方案且病情已得到基本控制者。
（4）經(jīng)調(diào)整治療方案，血糖、血壓和血脂等指標(biāo)控制達(dá)標(biāo)者。
（5）醫(yī)患雙方均同意轉(zhuǎn)診的其他情況。

3.糖尿病急癥轉(zhuǎn)診前的基層醫(yī)務(wù)人員處置

（1）低血糖：老年糖尿病患者中，低血糖是常見的急性并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致心律失常、心肌梗死、跌倒，甚至昏迷、死亡等不良事件。由于老年糖尿病患者神經(jīng)反應(yīng)減弱、認(rèn)知功能下降，因此老年患者嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險增加，而嚴(yán)重低血糖會進(jìn)一步加重老年糖尿病患者的認(rèn)知功能下降甚至癡呆。①臨床表現(xiàn)：典型癥狀包括出汗、心慌、手抖等交感神經(jīng)興奮癥狀和腦功能受損癥狀。但老年糖尿病患者低血糖臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，出現(xiàn)低血糖時常不表現(xiàn)出交感神經(jīng)興奮癥狀，而表現(xiàn)為頭暈、視物模糊、意識障礙等腦功能受損癥狀；夜間低血糖可表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量下降、噩夢等。臨床上對老年糖尿病患者的不典型低血糖癥狀應(yīng)高度警惕。②轉(zhuǎn)診前處理：輕者給予葡萄糖或含糖飲料或食物即可緩解；若反復(fù)出現(xiàn)癥狀者，應(yīng)在監(jiān)護(hù)下轉(zhuǎn)診至綜合性醫(yī)院；重者應(yīng)靜脈推注50%葡萄糖20～40ml，癥狀緩解后，應(yīng)在監(jiān)護(hù)下由急救車轉(zhuǎn)診至綜合性醫(yī)院。

（2）高滲高血糖綜合征：老年糖尿病患者的高血糖危象中高滲高血糖綜合征更多見。臨床以嚴(yán)重高血糖、血漿滲透壓升高、脫水和意識障礙為主要表現(xiàn)，通常無明顯的酮癥和代謝性酸中毒。①臨床表現(xiàn)：高血糖癥狀、脫水癥狀以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，患者表現(xiàn)為煩渴、多飲、淡漠、嗜睡，甚至出現(xiàn)幻覺、癲癇樣發(fā)作、昏迷等表現(xiàn)。由于老年人皮膚彈性較差，脫水表現(xiàn)的識別更加困難。②轉(zhuǎn)診前處理：建立和維持靜脈通道、補(bǔ)液是處理的關(guān)鍵，可給予0.9%氯化鈉溶液快速靜脈滴注并維持小劑量胰島素（4～6U/h）；保持呼吸道通暢；急救車就近轉(zhuǎn)診至綜合性醫(yī)院。

（3）糖尿病酮癥酸中毒：盡管老年糖尿病患者中糖尿病酮癥酸中毒并不常見，但一旦出現(xiàn)，老年糖尿病患者較非老年患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥和伴發(fā)病、導(dǎo)致器官系統(tǒng)功能損害的風(fēng)險更大，最終導(dǎo)致不良結(jié)局。①臨床表現(xiàn)：腹痛、惡心、嘔吐是常見的臨床表現(xiàn)，但老年糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒時神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能更為突出，如出現(xiàn)意識障礙等，而胃腸道表現(xiàn)不明顯。②轉(zhuǎn)診前處理：與高滲高血糖綜合征相似，建立和維持靜脈通道、補(bǔ)液是處理的關(guān)鍵，可給予0.9%氯化鈉溶液快速靜脈滴注并維持小劑量胰島素（4～6U/h）；保持呼吸道通暢；急救車就近轉(zhuǎn)診至綜合性醫(yī)院。

《指南》是最新的針對中國老年糖尿病患者的臨床診療指南，強(qiáng)調(diào)了老年糖尿病患者存在高度異質(zhì)性，指出對老年患者須進(jìn)行綜合評估、分層和高度個體化管理，提出了適合老年糖尿病患者的血糖管理路徑、簡約治療理念和“去強(qiáng)化”治療策略。有助于指導(dǎo)和幫助基層和專科臨床醫(yī)務(wù)工作者對老年糖尿病患者進(jìn)行規(guī)范化綜合管理，改善老年患者的臨床預(yù)后，有望提高我國老年糖尿病的整體診療水平。

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知識來源
人衛(wèi)知識數(shù)字服務(wù)體系
作者：肖新華教授，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

專家簡介
肖新華 醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生和博士后導(dǎo)師，1994年師從王姮教授攻讀北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科博士?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖尿病研究中心秘書長，中國研究型醫(yī)院學(xué)會糖尿病學(xué)專業(yè)委會主任委員，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委兼副秘書長，糖尿病營養(yǎng)學(xué)組組長，北京醫(yī)學(xué)會糖尿病分會候任主任委員，中國代謝病防治創(chuàng)新聯(lián)盟副理事長，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會副主任委員，北京糖尿病防治協(xié)會副理事長。榮獲2020年首屆“人民好醫(yī)生-科技創(chuàng)新典范獎”。參與多部學(xué)術(shù)專著的編寫，為《實(shí)用糖尿病治療學(xué)》和《協(xié)和醫(yī)生告訴您如何與糖尿病和平共處》主編，以第一或通訊作者發(fā)表論文及綜述300余篇，其中發(fā)表在PNAS, Diabetes Care和Metabolism 等在內(nèi)的Sci文章120余篇，主持申請多項國家級科研課題。獲省部級科技成果獎5次。擔(dān)任《中華糖尿病雜志》副總編輯，《Diabetes Research and Clinical Practice》中文版副主編、《Diabetes Metabolism Research and reviewer》《Chinese Medical Journal》英文版編委以及《中華老年多器官疾病雜志》《內(nèi)科急危重雜志》和《國際糖尿病》等雜志編委。同時任國家科技獎評審專家，國家自然基金評審專家，北京市科學(xué)技術(shù)獎勵評審專家。長期從事內(nèi)分泌糖尿病基礎(chǔ)和臨床研究工作。主要研究方向是糖尿病發(fā)病機(jī)制及早期防治，特殊糖代謝異常分子遺傳學(xué)研究。

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