功能性胃腸病是消化系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病, 其發(fā)生與腦-腸軸的異常密切相關(guān). 腦-腸軸神經(jīng)調(diào)節(jié)過(guò)程的紊亂產(chǎn)生了以胃腸道動(dòng)力改變和疼痛、腹脹為主癥的消化系疾病. 本文總結(jié)了腦-腸軸的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制和介入治療進(jìn)展, 探討了神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療功能性胃腸病的臨床研究前景.

關(guān)鍵詞: 神經(jīng)調(diào)節(jié); 腦-腸軸; 功能性胃腸病

引文著錄: 倪敏, 丁義江, 丁曙晴. 神經(jīng)調(diào)節(jié)在功能性胃腸病發(fā)病中的作用及其研究進(jìn)展. 世界華人消化雜志 2011; 19(25): 2649-2653

Progress in understanding the role of neuromodulation in the pathogenesis of functional gastrointestinal disorders

Min Ni, Yi-Jiang Ding, Shu-Qing Ding

Min Ni, the First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Min Ni, Yi-Jiang Ding, Shu-Qing Ding, the Third Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China

Correspondence to: Yi-Jiang Ding, the Third Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China.

njgczx@gmail.com

Received: April 17, 2011
Revised: August 25, 2011
Accepted: September 1, 2011
Published online: September 8, 2011

0 引言

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGID)是一組以慢性便秘、腹瀉、腹痛和腹脹等腸道癥狀為臨床表現(xiàn), 而缺乏嚴(yán)重解剖結(jié)構(gòu)或代謝異常的綜合征的總稱(chēng). 胃腸道活動(dòng)通過(guò)各處的傳出和傳入通路與大腦皮質(zhì)活動(dòng)相關(guān)并受到神經(jīng)調(diào)節(jié), 這種雙向性的腦-腸作用的異常將引起這類(lèi)疾病的發(fā)生. 近年來(lái)隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)發(fā)展及腦影像技術(shù)的應(yīng)用, 逐步揭示了腦腸相互作用的機(jī)制, 解釋了其對(duì)腸道肌電興奮、舒縮功能的影響及對(duì)動(dòng)力障礙、疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制. 這類(lèi)疾病主要包括功能性便秘, 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS), 胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD), 慢性腹痛等.

神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控通過(guò)3個(gè)層次來(lái)實(shí)現(xiàn): 第1層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng), 第2層次是自主神經(jīng)系統(tǒng), 第3層次是腸神經(jīng)系統(tǒng). 這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱(chēng)為腦-腸軸[1]. 理解了不同水平腦腸軸神經(jīng)調(diào)控過(guò)程, 可以解釋脊髓刺激(spinal cord stimulation, SCS)和骶神經(jīng)刺激(sacral nerve electrostimulation, SNS)等神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的作用, 也增加了發(fā)現(xiàn)新的治療方法的機(jī)會(huì).

1 神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

大腦的各級(jí)中樞和脊髓接受體內(nèi)、外環(huán)境傳入的信息, 經(jīng)整合后由自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳遞到胃腸道內(nèi)在的神經(jīng)叢(肌間或黏膜下神經(jīng)叢), 亦或直接作用于胃腸道平滑肌細(xì)胞. 大量研究已顯示精神心理因素與腸道動(dòng)力失調(diào)和內(nèi)臟敏感機(jī)制密切聯(lián)系, 行為和認(rèn)知可以通過(guò)間接復(fù)雜的通路影響腸活動(dòng): 焦慮和抑郁可以加重IBS、非潰瘍性消化不良或慢性便秘[2], 而生物反饋治療和行為放松療法可以改善這些癥狀[3,4].

近年來(lái), 隨著腦影像技術(shù)的發(fā)展, 人們采用fMRI和PET對(duì)腦腸軸進(jìn)行研究[5-15]. 研究結(jié)果顯示IBS患者與健康者比較, 直腸球囊反復(fù)擴(kuò)張誘發(fā)疼痛刺激時(shí)丘腦、島葉及杏仁核信號(hào)更強(qiáng)[5]. Loening-Baucke等研究便秘和肛門(mén)失禁兒童的肛門(mén)直腸感覺(jué)誘發(fā)電位應(yīng)答, 發(fā)現(xiàn)誘發(fā)電位的P1潛伏期延長(zhǎng)了[16-18]. 另一研究中反流性食管炎和健康受試者相比, 食管黏膜酸刺激后激活的大腦區(qū)域相同, 但患者組血流波峰提前出現(xiàn), 大腦信號(hào)更強(qiáng)[6]. 這可能是黏膜被酸損傷后神經(jīng)剝脫, 更快激活大腦活動(dòng), 而更快激活的大腦活動(dòng)可以理解為GERD特定腦區(qū)域的致敏作用. 眾多研究證實(shí), 酸暴露與直腸擴(kuò)張誘發(fā)疼痛刺激激活的腦區(qū)域很相似, 這些說(shuō)明存在一個(gè)共同的整合內(nèi)臟痛覺(jué)的大腦基質(zhì), 與這類(lèi)疾病的發(fā)生緊密相關(guān). 最近還有研究[19-21]發(fā)現(xiàn)盆底失弛緩便秘成年患者與正常受試者相比肛門(mén)和直腸感覺(jué)誘發(fā)電位應(yīng)答的潛伏期延長(zhǎng), 振幅降低. 這表明盆底失弛緩便秘患者的胃腸道和大腦之間的感覺(jué)傳入通路可能受損.

1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

自主神經(jīng)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁, 主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)完成. 副交感神經(jīng)節(jié)前纖維接收食管至近端結(jié)腸的信息, 遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的副交感神經(jīng)是由骶神經(jīng)的S2-S4發(fā)出并終止于背側(cè)角. 他們的初級(jí)神經(jīng)元的神經(jīng)末梢終止于腸壁,細(xì)胞體位于脊髓后根神經(jīng)節(jié). 這些傳入神經(jīng)元也是傷害性刺激感受器, 參與感受痛覺(jué). 許多神經(jīng)元包含有降鈣素基因相關(guān)肽, 另一些含有P物質(zhì). 這些神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)臟痛及內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏中發(fā)揮重要作用.

迷走神經(jīng)在支配胃腸運(yùn)動(dòng)中也發(fā)揮重要作用, 可以增加胃腸的蠕動(dòng), 促進(jìn)腺體的分泌, 同時(shí)對(duì)腸道黏膜的屏障作用和黏膜病變形成都有影響. 迷走神經(jīng)和骨盆神經(jīng)是非常重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)的部位, 如藥物難治性的消化系潰瘍可以手術(shù)切斷遠(yuǎn)側(cè)迷走神經(jīng)來(lái)治療. 近來(lái)許多研究采用電刺激外周神經(jīng)或背側(cè)脊柱來(lái)改善大便失禁[22], 嚴(yán)重難治性便秘[23], IBS[24]和慢性腹痛[25,26]的癥狀. 由此可知任何水平神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)治療都可能影響臨床結(jié)果.

1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)局部調(diào)節(jié)

腸神經(jīng)系統(tǒng)是指胃腸道中存在一個(gè)從初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元、中間神經(jīng)元到支配胃腸效應(yīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元組成的神經(jīng)系統(tǒng). 腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在的初級(jí)傳入神經(jīng)元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)能感受各種刺激, 直接收集特定信息如化學(xué)的, 機(jī)械的, 熱量的和疼痛等刺激并轉(zhuǎn)化為電位. 其中, 而化學(xué)敏感和牽張敏感的機(jī)械感受器在具有"儲(chǔ)存庫(kù)"作用的胃腸道特別重要, 對(duì)黏膜機(jī)械敏感的IPANs主要位于黏膜下肌層, 腸壁的壓力和擴(kuò)張程度激活受體進(jìn)而改變腸道動(dòng)力和分泌活性, 再通過(guò)整合下丘腦的信息影響了饑餓、脹滿(mǎn)感的感知. 大量研究[27,28]證明對(duì)管腔擴(kuò)張的超敏反應(yīng)很可能是因?yàn)闄C(jī)械敏感器在腸自主神經(jīng)水平異常引起的. Gebhart和Coll發(fā)現(xiàn)小鼠內(nèi)臟機(jī)械感受器香草素1(TRPV1)和酸離子通道受體3在結(jié)腸擴(kuò)張誘導(dǎo)超敏反應(yīng)過(guò)程中起著重要作用[14]. 激活機(jī)械感受器受體的不同亞型可以引出胃腸道特殊的感知覺(jué). 低閾值的機(jī)械刺激感受器可能與非疼痛感知覺(jué)(如發(fā)脹)的傳導(dǎo)有關(guān), 而高閾值的機(jī)械刺激感受器可能與急劇的, 局部的疼痛感知覺(jué)的傳導(dǎo)相關(guān)[29].

化學(xué)敏感性在小腸中非常重要, 小腸有特異性的依賴(lài)于氫離子濃度而產(chǎn)生應(yīng)答的傳入神經(jīng)末梢, 其IPANs位于肌間神經(jīng)叢. 最近的一項(xiàng)研究揭示化學(xué)感受器神經(jīng)末梢水平的調(diào)節(jié)異?？赡苁钱a(chǎn)生功能性消化不良的關(guān)鍵因素. Schwartz等[30]研究發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者與正常受試者相比酸進(jìn)入胃竇與腸蠕動(dòng)慢, 高敏癥狀, 如惡心是密切相關(guān)的. 由以上研究我們似乎可以把質(zhì)子泵一抑制劑抑制胃酸分泌的藥理作用理解為神經(jīng)調(diào)節(jié)的結(jié)果, 因?yàn)檫@些藥物可以影響神經(jīng)末梢水平感覺(jué)信息傳入中樞從而影響腸道動(dòng)力.

2 治療進(jìn)展

神經(jīng)調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)外周藥理學(xué)靶向性作用或者電刺激神經(jīng)系統(tǒng)不同水平或者直接刺激腸道肌層從而改變胃腸道狀態(tài). 采用電刺激方法, 其效率與所采用的物理參數(shù): 振幅, 頻率及電極的位置有關(guān). 各種類(lèi)型的神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療臨床上已逐漸應(yīng)用.

GERD是臨床上一種非常常見(jiàn)的疾病, 其發(fā)生與食管下端括約肌(lower esophageal sphincter, LES)收縮功能下降有密切關(guān)系. 目前有學(xué)者[31-34]開(kāi)始研究電刺激LES的作用, 探討植入電刺激器治療GERD的可能. Xing等[31]和同事把電極直接植入8位健康的狗的胃肌層壁中, 在幽門(mén)口上14 cm處, 采用低頻率/寬脈沖(0.1 Hz/375 ms)和高頻率/窄脈沖(14 Hz/330 us)兩種類(lèi)型電流. 兩種類(lèi)型的刺激都顯著增加了LES的壓力. 低頻率/寬脈沖電流平均從21.5 mmHg增加到30.9 mmHg, 而高頻率/窄脈沖電流平均從19.6 mmHg增加到33.4 mmHg. 最近研究中[32], 采用相同的理念, 一個(gè)3.3 mm×28.0 mm微型刺激器(Bion?)內(nèi)向性直接植入3只狗的低位食管肌層中并采用遙控引導(dǎo)裝置, 結(jié)果在3只狗中都顯著增加了LES的壓力, 所采用的電流是10 mA, 20 Hz和200 us. LES電刺激術(shù)目前雖只是用于動(dòng)物模型, 但這些研究證明將來(lái)可能用于治療人類(lèi)GERD.

許多研究把電極植入體內(nèi)從而進(jìn)行SNS, 用于慢性便秘和肛門(mén)失禁, 尿失禁, 脊髓損傷, 功能性肛門(mén)直腸痛的治療[23,35-39]. 在一個(gè)研究中[38]電刺激S2引起了所有結(jié)腸推進(jìn)式蠕動(dòng)的顯著增加, 而電刺激S3逆向的蠕動(dòng)顯著增加. 患者的排便頻率和輕瀉藥使用的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明使用SNS能夠改善難治性便秘的癥狀. 即使刺激S2和S3根部, 在近端結(jié)腸也能發(fā)現(xiàn)到結(jié)腸蠕動(dòng)的改善, 而不僅僅在遠(yuǎn)端(該區(qū)域是骶副交感神經(jīng)分布區(qū)域). 該研究也解釋了由于直腸-結(jié)腸反射的存在, 可以在刺激直腸的同時(shí)誘導(dǎo)臨近結(jié)腸的活動(dòng). 另一研究[35]雖然有價(jià)值的結(jié)果很少, 顯示刺激8位患者中只有2位在臨床上有所改善, 但參與這些研究的大多數(shù)患者患有慢傳輸性便秘, 但是另一研究[6]在盆底失弛緩便秘患者中發(fā)現(xiàn)癥狀有改善. SNS對(duì)脊髓損傷后排便障礙患者的乙狀結(jié)腸, 直腸, 肛周括約肌活動(dòng)也有所增加[39]. 但是以上研究中安慰作用并沒(méi)有被完全排除, 他們不是盲法, 隨機(jī)的實(shí)驗(yàn). 上面所提到的通過(guò)SNS神經(jīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生的作用還不盡如人意, 還需要進(jìn)一步的研究. 總之, SNS對(duì)頑固性便秘患者的治療是有效的, 可以延遲結(jié)腸造口術(shù), 降低了激進(jìn)的外科手術(shù)伴隨癥狀的發(fā)病率.

SNS也是治療由脊髓外傷或其他情況如多發(fā)性硬化癥, 硬皮病所導(dǎo)致的肛門(mén)失禁的有效方法. 在一項(xiàng)研究中[40], 短暫刺激的應(yīng)答篩選后, 對(duì)一組患者進(jìn)行永久性的SNS. 5位患者中的4位反應(yīng)良好并且SNS被使用了. 在這組選擇的患者中, 失禁的發(fā)生被減少到0. 另外一組各種原因?qū)е碌呐源蟊闶Ы颊咴谥踩氤志眯噪姌O以后, 隨訪(fǎng)16 mo癥狀均顯著改善[36]. 當(dāng)然這些都是小樣本報(bào)告, 還需要大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí).

對(duì)IBS, 內(nèi)臟痛綜合征, 慢性腹痛等疼痛相關(guān)的綜合征, 各種神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療的效率都已有報(bào)道[41-45]. Govaert等[41]研究發(fā)現(xiàn)9個(gè)難治性功能性肛門(mén)直腸痛患者中, 4個(gè)永久植入刺激器的患者, 癥狀改善明顯, 半年后疼痛評(píng)分從9下降到1. Greenwood-Van Meerveld等[43]發(fā)現(xiàn)采用50 Hz和0.2 mS脈沖寬單相直流電在T12/L1水平對(duì)正常大鼠進(jìn)行SCS可以降低對(duì)結(jié)腸60 mmHg壓力擴(kuò)張的痛覺(jué)閾值, 即使植入的SCS系統(tǒng)被關(guān)閉以后, 延遲作用仍然能持續(xù)70-90 min. 類(lèi)似的研究, 研究者用三硝基苯磺酸[44]致敏了大鼠的結(jié)腸黏膜, 然后在脊柱水平進(jìn)行電刺激也觀察到腹部收縮次數(shù)降低, 疼痛癥狀減輕. SCS可能在中樞水平抑制了由于實(shí)驗(yàn)性酸刺激或擴(kuò)張性疼痛所誘導(dǎo)的神經(jīng)過(guò)度興奮, 也可能是抑制了交感神經(jīng)的活性, 進(jìn)而降低皮質(zhì)層疼痛覺(jué)的感知. SCS還被成功地用于家族性地中海熱相關(guān)的腹痛[45]. 兩個(gè)家族性地中海熱患者, 在T8-T9水平植入一個(gè)單極刺激器能夠在3和6 mo后顯著改善疼痛癥狀, 但是在第一個(gè)患者隨訪(fǎng)12 mo后發(fā)現(xiàn)SCS的這種作用降低了. 回顧以上這些結(jié)果, 直接脊髓刺激的臨床應(yīng)用前景是廣闊的, 但還需要更多的臨床研究評(píng)估.

FGID的腦-腸軸發(fā)病機(jī)制的研究, 有利于開(kāi)拓靶向性的治療, 開(kāi)發(fā)其他神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療. 例如經(jīng)顱磁刺激治療(transcranial magnetic stimulation, TMS), 采用外部磁場(chǎng)進(jìn)行外部調(diào)節(jié)從而在皮質(zhì)水平上發(fā)生作用. Gow等[46]證明采用TMS刺激舌咽運(yùn)動(dòng)神經(jīng)皮質(zhì)可以增加皮質(zhì)興奮性從而影響下游的咽的運(yùn)動(dòng). TMS改善了不同狀態(tài)(中風(fēng), 神經(jīng)痛)的疼痛癥狀, 當(dāng)TMS刺激第二體覺(jué)區(qū)時(shí)改善了慢性胰腺炎導(dǎo)致的慢性?xún)?nèi)臟痛[47]. 這種方法應(yīng)用于功能性胃腸病還需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究.

3 結(jié)論

神經(jīng)調(diào)節(jié)治療可以在腦腸軸的任何水平發(fā)生作用, 影響神經(jīng)活動(dòng), 從而爭(zhēng)取恢復(fù)腦腸神經(jīng)系統(tǒng)的平衡. 其通過(guò)藥物影響受體活性或者電刺激神經(jīng)從而改變黏膜興奮性等方法發(fā)生作用. 采用植入性的電刺激裝置雖然還沒(méi)得到廣泛應(yīng)用但是臨床研究顯示這些方法有很大的應(yīng)用前景.

評(píng)論

背景資料

功能性胃腸病(FGID)是一組以慢性便秘、腹瀉、腹痛和腹脹等腸道癥狀為臨床表現(xiàn), 而缺乏嚴(yán)重解剖結(jié)構(gòu)或代謝異常的綜合征的總稱(chēng). 胃腸道活動(dòng)通過(guò)各處的傳出和傳入通路與大腦皮質(zhì)活動(dòng)相關(guān)并受到神經(jīng)調(diào)節(jié), 這種雙向性的腦-腸作用的異常將引起這類(lèi)疾病的發(fā)生. 近年來(lái)隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)發(fā)展及腦影像技術(shù)的應(yīng)用, 逐步揭示了腦腸相互作用的機(jī)制, 解釋了其對(duì)腸道肌電興奮、舒縮功能的影響及對(duì)動(dòng)力障礙、疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制.

同行評(píng)議者

許文燮, 教授, 上海交通大學(xué)生命科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系

研發(fā)前沿

Schwartz等研究發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者與正常受試者相比酸進(jìn)入胃竇與腸蠕動(dòng)慢, 高敏癥狀, 如惡心是密切相關(guān)的.

應(yīng)用要點(diǎn)

FGID的腦-腸軸發(fā)病機(jī)制的研究, 有利于開(kāi)拓靶向性的治療, 開(kāi)發(fā)其他神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療.

同行評(píng)價(jià)

了解功能能性胃腸病的發(fā)病機(jī)制以及治療方面的進(jìn)展對(duì)臨床工作者具有一定的指導(dǎo)性作用.

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