【摘要】胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，采用神經(jīng)電刺激方法治療胃腸道疾病已成為一種新趨勢。在過去十年中，生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)已取得很大進(jìn)步，但目前普遍用于胃腸道疾病的神經(jīng)調(diào)節(jié)方案仍是骶神經(jīng)刺激(Sacral nerve stimulation,SNS)治療大便失禁（Fecal incontinence，F(xiàn)I），其他疾病的治療如炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）、便秘、腸易激綜合征（Irritable bowe lsyndrome,IBS），均取得了不同程度的成功，證實(shí)了生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)可以治療胃腸道疾病的觀點(diǎn)。了解目標(biāo)神經(jīng)通路及其生理、病理機(jī)制，優(yōu)化刺激方案，確定最佳受益患者，這將會(huì)推動(dòng)生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法在臨床的應(yīng)用進(jìn)程。

生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)作為一種治療方式，正逐步在人類臨床試驗(yàn)中展開研究，包括帕金森病、關(guān)節(jié)炎、抑郁癥，癲癇、精神分裂癥、疼痛和膀胱功能障礙。其中，生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)用于緩解胃腸道相關(guān)疾病已在臨床上備受青睞，圖1所示為生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)治療胃腸道疾病的刺激靶點(diǎn)，但具體的作用機(jī)制仍不清楚，存在一些重要的治療問題。因此，對胃腸道的神經(jīng)生物學(xué)有一個(gè)清晰的認(rèn)識，可以最大限度地提高生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的有效性。在本文中，我們將主要介紹SNS療法與神經(jīng)回路的之間的聯(lián)系，并討論刺激參與的可能機(jī)制。

圖1胃腸道生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)

【外周胃腸神經(jīng)分布】

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)、胸腰神經(jīng)和骶神經(jīng)支配消化系統(tǒng)，神經(jīng)通路中的神經(jīng)元支配腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric nervous system，ENS)和效應(yīng)器，如括約肌和壁內(nèi)血管，從而影響肌肉運(yùn)動(dòng)、腸激素分泌、免疫細(xì)胞活性、炎癥和血流等功能。消化系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元提供感覺信息（物理狀態(tài)、內(nèi)容物特性等），并通過每一條通路傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，啟動(dòng)對消化器官的反饋控制和行為變化(進(jìn)食、排毒等)，并引起有意識的感覺（疼痛、惡心、饑餓或飽足等）。由于迷走神經(jīng)、胸腰神經(jīng)和骶神經(jīng)具有重要的、潛在的疾病改善作用，因此利用植入電極產(chǎn)生電流刺激相關(guān)神經(jīng)，以可逆和高度可控的方式改變腸道功能已成為生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的目標(biāo)。

【骶神經(jīng)】

骶神經(jīng)包括自主神經(jīng)和體細(xì)胞傳出神經(jīng)，它們控制結(jié)腸和直腸的功能。自主神經(jīng)纖維位于骨盆神經(jīng)，影響結(jié)腸和直腸的運(yùn)動(dòng)和血流。盆腔神經(jīng)中也有少量交感軸突。陰部神經(jīng)中的軀體傳出神經(jīng)收縮肛門外括約肌。連接骨盆神經(jīng)的傳入纖維提供來自肛管的感覺，并檢測結(jié)腸和直腸的生理狀態(tài)。

SNS治療IBD

IBD是一種復(fù)雜的消化系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性胃腸道炎癥，臨床上表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便及體重減輕等，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。IBD發(fā)病率近幾年逐年上升，多發(fā)生于青少年群體中。

臨床上通常采用傳統(tǒng)的氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行治療，但大多數(shù)患者對藥物治療無反應(yīng)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激（vagal nerve stimulation,VNS）可有效治療IBD，但VNS存在影響心臟功能的隱患。單例直腸炎患者采用SNS緩解大便失禁，改善直腸粘膜狀態(tài)。經(jīng)過18個(gè)月的SNS治療，組織學(xué)炎癥評分下降，提出用SNS替代VNS治療IBD。在潰瘍性結(jié)腸炎的2,4,6-三硝酸銨（2,4,6-trinitrobenzenesulfonate，TNBS）大鼠模型中，與未受刺激的動(dòng)物相比，刺激后的SNS顯著改善了疾病評分和黏膜狀況，并減少了炎癥因子。臨床研究結(jié)果證實(shí)了SNS在IBD治療中的有效性，但SNS改善黏膜完整性和減少炎癥的機(jī)制尚不清楚。由于SNS同時(shí)刺激運(yùn)動(dòng)和感覺通路，所以存在“SNS直接刺激傳出神經(jīng)”和“SNS通過激活骶神經(jīng)而產(chǎn)生的效應(yīng)”兩種假設(shè)。

SNS治療FI

FI是指不自主或不可控的糞便丟失，其發(fā)病率隨年齡逐年增加，女性的患病率略高于男性。通過調(diào)查顯示，F(xiàn)I患者中僅有3%的患者愿意就診，并且大部分患者將非手術(shù)治療（生活方式和/或行為干預(yù)、藥物治療、如廁訓(xùn)練和生物反饋等）方式作為首選。FI是由病理生理因素的復(fù)雜相互作用引起的神經(jīng)傳遞受阻，使骶神經(jīng)控制的肛門直腸感覺異常和肛門盆底括約肌損傷。目前FI的病因尚不明確，保守治療效果有限。

骨盆神經(jīng)產(chǎn)生于尾側(cè)腰神經(jīng)根(人的L5，大鼠的L6)和骶神經(jīng)根(S1至S4)。它們支配人類的左結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸(統(tǒng)稱為結(jié)腸直腸)，其他物種的遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸。SNS通過植入骶骨椎管中的電極,發(fā)出電脈沖信號，刺激骶神經(jīng)，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與肛門直腸之間的的神經(jīng)傳遞，使肛門直腸功能恢復(fù)正常，進(jìn)而緩解FI的癥狀，近年研究也證明了SNS治療FI的有效性。在一項(xiàng)FI模型的大鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)SNS可以降低FI大鼠的機(jī)械敏感性，減少FI的發(fā)生；在120例FI患者永久植入SNS24個(gè)月后的隨訪結(jié)果顯示，SNS的有效率可達(dá)85%，其中41%的患者達(dá)到了100%痊愈。美國和歐洲多家研究中心表明，SNS可使每周失禁次數(shù)平均減少6次，70%的患者改善率＞50%，并且該療效可持續(xù)至少5年。

大量研究已經(jīng)證明了SNS治療FI的有效性。由于缺乏其他有效的治療方法，SNS逐步被用于治療大便失禁，電極的插入相當(dāng)簡單，并發(fā)癥很少，成功率為50 - 70%。該裝置包括一個(gè)電極探頭，單邊插入S3孔，并有四個(gè)電極靠近第三骶神經(jīng)。電極探針通過一根導(dǎo)線連接到一個(gè)完全植入的皮下脈沖發(fā)生器，并可以通過外部控制器進(jìn)行編程和開關(guān)。

標(biāo)準(zhǔn)刺激參數(shù)為刺激頻率為14 Hz，脈寬為210s，刺激幅度根據(jù)患者對會(huì)陰部或肛門的刺激感覺設(shè)定。有一項(xiàng)研究分析了31Hz刺激對失去效果（14Hz）患者的改善效果。研究表明，失禁發(fā)作從每3周11.7次降至4.8次(P＜0.01)，證實(shí)了31Hz刺激對標(biāo)準(zhǔn)刺激無效患者的有效性。

SNS治療便秘

便秘是一組臨床癥狀，表現(xiàn)為排便困難和/或排便次數(shù)減少，糞便干硬。相對于FI，便秘有較高的發(fā)病率，約為12%~19%，其中女性的患病率約為男性的2倍。研究認(rèn)為，SNS通過刺激骶神經(jīng)，松弛肛門內(nèi)括約肌，增加結(jié)腸動(dòng)力，緩解便秘癥狀。在一項(xiàng)62例慢性便秘患者試驗(yàn)研究中，5年的長期隨訪結(jié)果顯示，除1月、12月、36月，其它隨訪節(jié)點(diǎn)的排便次數(shù)均與基線期結(jié)果具有顯著性差異。有研究表明，超過50%的慢性便秘患者在經(jīng)過SNS治療后，結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間恢復(fù)正常，排便次數(shù)明顯增加。但也有研究發(fā)現(xiàn)，慢性便秘患者經(jīng)SNS治療后并未發(fā)現(xiàn)癥狀改善，結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間也沒有改變，刺激閾值的具體影響也沒有得到確切的證據(jù)。歐洲SNS共識表明，SNS是患有保守難治性慢性傳輸性便秘（無任何形態(tài)原因，如腸套疊、直腸前突）的患者的治療首選。

SNS治療IBS

IBS是一種常見的胃腸道功能性疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)存在或者間歇發(fā)作的腹痛、腹脹伴排便習(xí)慣改變，而檢查后無器質(zhì)性病變。IBS在我國的發(fā)病率較低，多為中青年女性。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一些研究發(fā)現(xiàn)，SNS可改善直腸壁的松弛度并提高敏感度，使腹瀉型IBS患者的癥狀減輕，從而達(dá)到緩解癥狀的需要。雖然SNS可能是IBS治療的有效方式之一，但目前仍需要更多的臨床研究去確定其機(jī)制和治療效果。

【挑戰(zhàn)】

生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)治療胃腸道疾病的主要挑戰(zhàn)也適用于生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法。

1.對于經(jīng)常復(fù)發(fā)和可緩解的疾病，尋找有益且臨床意義重大的治療終點(diǎn)是一個(gè)主要挑戰(zhàn)；

2.實(shí)現(xiàn)疾病的緩解而不是癥狀的緩解。一般來說，治療疾病的潛在療法比緩解癥狀的療法更可取。例如，利用神經(jīng)刺激靶向抗炎通路來治療IBD，從而改善疾病本身，而非使用生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)來阻斷疼痛，讓疾病和組織損傷繼續(xù)發(fā)展；

3.確定大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)。首先，滿足入/排標(biāo)準(zhǔn)的患者不能代表一般疾病群體；其次，植入手術(shù)后但不開機(jī)是否合乎倫理。因此，在試驗(yàn)分析中使用歷史對照數(shù)據(jù)是必要的，即便有可能缺乏嚴(yán)格的試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄，但缺乏直接匹配的對照組意味著提供安慰劑效應(yīng)是不夠的。

4.設(shè)備的安全性。藥物可以停用，但植入的設(shè)備可能在其使用期間或試驗(yàn)期間之后仍會(huì)作為導(dǎo)致組織刺激或感染的潛在來源。因此，只要體內(nèi)還存在植入設(shè)備，就需要持續(xù)的監(jiān)測和護(hù)理。

1.優(yōu)化刺激參數(shù)、明確刺激靶點(diǎn)；

2.缺乏是否刺激到目標(biāo)神經(jīng)的監(jiān)測方法；

3.降低電極移位的可能性及電極移位后的風(fēng)險(xiǎn)；

4.延長設(shè)備的有效性，降低設(shè)備的失效率；

5.遵循患者的差異性，確定受益最佳患者；

6.實(shí)現(xiàn)設(shè)備的閉環(huán)控制，監(jiān)測目標(biāo)參數(shù)，自動(dòng)改變參數(shù)設(shè)置；

【結(jié)論】

在消化系統(tǒng)相關(guān)疾病不斷出現(xiàn)、傳統(tǒng)療法療效減退的嚴(yán)峻形勢下，亟需一種行之有效的替代療法。由于消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在著廣泛的聯(lián)系，因此采用生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病已成為一個(gè)有吸引力的方向。生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法已在多種胃腸疾病中取得了不同程度的成功。例如，SNS治療IBD和便秘，但都尚未發(fā)展成一種替代療法。目前廣泛使用的唯一生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法是SNS治療大便失禁，但最佳刺激和最受益患者的選擇還沒得到充分探索。因此，消化系統(tǒng)疾病的生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的發(fā)展還需要在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探究。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Payne S C, Furness J B, Stebbing M J. Bioelectric neuromodulation for gastrointestinal disorders: effectiveness and mechanisms[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2018, 16.

[2]J Brégeon, Neunlist M, Bossard C, et al. Improvement of Refractory Ulcerative Proctitis With Sacral Nerve Stimulation[J]. Journal of Clinical Gastroenterology, 2015, 49(10).

[3]Matzel K E,   Stadelmaier U,   Hohenfellner M, et al. Electrical stimulation of sacral spinal nerves for treatment of faecal incontinence[J]. Lancet, 1995, 346(8983):1124.

[4]Tjandra J J, Chan M, Yeh C H, et al. Sacral nerve stimulation is more effective than optimal medical therapy for severe fecal incontinence: a randomized, controlled study[J]. Diseases of the Colon & Rectum, 2008, 51(5):494-502.

[5]Varma J S, Binnie N, Smith M A N, et al. Differential effects of sacral anterior root stimulation on anal sphincter and colorectal motility in spinally injured man[J]. British Journal of Surgery, 1986.

[6]Rasmussen M M, Kutzenberger J, Krogh K, et al. Sacral anterior root stimulation improves bowel function in subjects with spinal cord injury[J]. Spinal Cord, 2015, 53(4):297-301.

[7]張樹輝,陳艷.骶神經(jīng)刺激的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2020,28(24):1266-1271.?

相關(guān)知識

濱醫(yī)附院結(jié)直腸疝外科為一名患者成功植入永久骶神經(jīng)電刺激器
巧用針灸治神經(jīng)疾病
健康飲食神經(jīng)疾病
哪些疾病會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)失用？
神經(jīng)源性下尿路功能障礙的物理治療：方法和適應(yīng)癥
2024神經(jīng)修復(fù)治療新進(jìn)展:第三代神經(jīng)修復(fù)治療技術(shù),精準(zhǔn)、高效治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病
微生物代謝調(diào)控腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥
精神疾病的治療
神經(jīng)康復(fù)的治療
營養(yǎng)與疾病——神經(jīng)系統(tǒng)疾病

網(wǎng)址: 生物電神經(jīng)調(diào)節(jié)治療胃腸道疾病—骶神經(jīng)刺激篇 http://m.u1s5d6.cn/newsview631008.html