黃愛(ài)玲1 朱泓瑞1 關(guān)傲2 阿麗米熱·麥麥提2 美依爾·阿斯哈爾2 美合日班·圖爾迪麥麥提2 次珍2 鄧斌1,3

1廈門(mén)大學(xué)附屬翔安醫(yī)院麻醉科 361101；2廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系 361102；3西安醫(yī)學(xué)院陜西省腦疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 710021

國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2021,42(12):1345-1348.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210430?00448

 基金項(xiàng)目 

廈門(mén)市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（3502Z20194046）；

福建省海峽醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)重點(diǎn)科研項(xiàng)目（2020HYH10）；

廈門(mén)大學(xué)“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃”創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目（2021X1073，S202110384894）；

福建省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2021J01018）；

陜西省腦疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金項(xiàng)目（18NBZD06）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

腦電波出現(xiàn)的方式主要有散發(fā)、陣發(fā)、節(jié)律、短程、周期性，分為δ波、θ波、α波、β波、γ波。由于神經(jīng)元間的同步化活動(dòng)引起相互振蕩可產(chǎn)生局部場(chǎng)電位的改變，從而產(chǎn)生興奮性或抑制性信號(hào)。其中γ神經(jīng)振蕩的發(fā)生頻率主要為30~100 Hz，可發(fā)生于大腦多個(gè)腦區(qū)（包括海馬區(qū)、視覺(jué)和感覺(jué)皮質(zhì)區(qū)、杏仁核、紋狀體、嗅球等），目前認(rèn)為其與認(rèn)知、記憶活動(dòng)的形成相關(guān)。本文就其產(chǎn)生機(jī)制、誘發(fā)方法、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 γ神經(jīng)振蕩的產(chǎn)生機(jī)制

γ神經(jīng)振蕩是由興奮和抑制兩種信號(hào)協(xié)調(diào)相互作用產(chǎn)生的，可在清醒及睡眠狀態(tài)下大腦多個(gè)區(qū)域中產(chǎn)生，當(dāng)腦內(nèi)γ神經(jīng)振蕩頻率在20~50 Hz時(shí)可引起抑制性神經(jīng)元興奮，并產(chǎn)生快速放電活動(dòng) 。γ神經(jīng)振蕩通常與單個(gè)神經(jīng)元的不規(guī)則放電一致，并且較慢頻率的振蕩可更好地調(diào)制其產(chǎn)生 。首先，由于γ神經(jīng)振蕩的頻率與錐體細(xì)胞和中間神經(jīng)元間的突觸相互作用時(shí)間一致，不僅為突觸可塑性的形成提供有利的誘導(dǎo)環(huán)境，且具有促進(jìn)區(qū)域間有效交流的特定屬性。

其次，中間神經(jīng)元相互放電可誘導(dǎo)局部神經(jīng)元產(chǎn)生同步抑制性突觸后電位，進(jìn)一步引起γ神經(jīng)振蕩，同時(shí)抑制性突觸后電位的持續(xù)時(shí)間由γ?氨基丁酸A型受體決定 。多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)證明，激活代謝性谷氨酸受體可誘發(fā)中間神經(jīng)元產(chǎn)生γ神經(jīng)振蕩；并且，通過(guò)激活毒蕈堿膽堿能受體及紅藻氨酸受體亦可誘發(fā)γ神經(jīng)振蕩，但其可被γ?氨基丁酸A型受體拮抗劑（荷包牡丹堿）所抑制，這提示抑制性中間神經(jīng)元及γ?氨基丁酸A型受體是誘發(fā)γ神經(jīng)振蕩的關(guān)鍵媒介。

另外，通過(guò)錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元之間的交互作用引起興奮性?抑制性循環(huán)回路的同步化可誘發(fā)γ神經(jīng)振蕩 。當(dāng)α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異惡唑丙酸受體和NMDA受體被阻滯后，由40 Hz刺激快速放電的中間神經(jīng)元所產(chǎn)生的γ神經(jīng)振蕩功率譜顯著降低，這表明錐體細(xì)胞與中間神經(jīng)元之間的興奮性突觸活動(dòng)可調(diào)控γ節(jié)律，并可將局部的同步化擴(kuò)散至全局 。因此，外界刺激引起錐體細(xì)胞興奮后激動(dòng)α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異惡唑丙酸受體，并釋放興奮性遞質(zhì)使能夠快速放電的γ?氨基丁酸能神經(jīng)元興奮，通過(guò)縫隙連接和快速、高振幅γ?氨基丁酸突觸形成產(chǎn)生γ節(jié)律性的中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)使錐體細(xì)胞受到γ節(jié)律的調(diào)節(jié)，形成新一輪γ神經(jīng)振蕩 。

2 外源性誘發(fā)γ神經(jīng)振蕩     

2.1　侵入性方法

2.1.1　光遺傳學(xué)

利用光遺傳學(xué)技術(shù)激活微清蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元，可檢測(cè)到腦內(nèi)γ神經(jīng)振蕩的產(chǎn)生 。

2.1.2　腦深部（電）刺激

利用立體定位技術(shù)在腦內(nèi)特定的區(qū)域植入刺激電極進(jìn)行高頻電刺激的方法，可以觸發(fā)γ神經(jīng)振蕩的產(chǎn)生 。

2.2　非侵入性方法

研究表明，40 Hz的LED閃光裝置、特定聲音條件引起的視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)刺激以及聽(tīng)覺(jué)聯(lián)合視覺(jué)刺激可引起小鼠腦內(nèi)產(chǎn)生γ神經(jīng)振蕩 。

2.3　離體實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)方法

乙酰膽堿拮抗劑卡巴膽堿、代謝性谷氨酸受體激動(dòng)劑、紅藻氨酸受體激動(dòng)劑及K＋溶液可誘導(dǎo)體外海馬切片產(chǎn)生γ神經(jīng)振蕩 。

綜上所述，對(duì)于在體實(shí)驗(yàn)，非侵入性方法具有無(wú)創(chuàng)、便捷的優(yōu)點(diǎn)，減少對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的損傷性操作及方便研究者的使用，但其是否可持續(xù)、穩(wěn)定誘導(dǎo)腦內(nèi)產(chǎn)生γ神經(jīng)振蕩需要進(jìn)一步深入研究。

3 γ神經(jīng)振蕩參與情緒及學(xué)習(xí)記憶功能調(diào)節(jié)的相關(guān)研究     

3.1　基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala, BLA）

BLA是調(diào)節(jié)情感、體內(nèi)平衡和社會(huì)行為的關(guān)鍵腦區(qū)，并參與情緒調(diào)節(jié)下的記憶鞏固，包括調(diào)控訓(xùn)練后BLA神經(jīng)元的活動(dòng)改變對(duì)厭惡性及食欲性記憶的鞏固 。研究證明BLA在恐懼情緒調(diào)控中扮演重要角色，在情緒波動(dòng)時(shí)BLA中γ神經(jīng)振蕩增強(qiáng) ?；诖耍瑢W(xué)者提出通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)觀(guān)察γ神經(jīng)振蕩對(duì)記憶鞏固的影響，結(jié)果證明，在經(jīng)歷情緒波動(dòng)后，BLA中γ神經(jīng)振蕩增強(qiáng)，且增強(qiáng)的幅度與隨后的記憶鞏固存在因果關(guān)系 。Huang等 研究表明，通過(guò)視覺(jué)投射至韁核的信號(hào)回路，光干預(yù)治療可對(duì)厭惡性刺激處理的小鼠發(fā)揮抗抑郁作用?？梢?jiàn)，γ神經(jīng)振蕩可能是調(diào)節(jié)情緒的重要靶點(diǎn)，但其發(fā)揮功能的具體信號(hào)機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探討。

3.2　海馬體

海馬體是調(diào)控學(xué)習(xí)記憶、空間定位的關(guān)鍵腦區(qū)，其作用與海馬神經(jīng)元的形態(tài)、功能及突觸結(jié)構(gòu)、可塑性密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，光治療可引起小鼠突觸神經(jīng)元興奮，增強(qiáng)海馬中γ神經(jīng)振蕩的幅度，通過(guò)視網(wǎng)膜?丘腦腹外側(cè)膝狀核和膝間小葉?視神經(jīng)核通路改善小鼠的空間記憶能力 。海馬神經(jīng)元和其突觸可塑性的病變是大多數(shù)神經(jīng)退行性病變的主要病理生理基礎(chǔ)，損害機(jī)體的學(xué)習(xí)及認(rèn)知功能。既往研究表明，在多種小鼠模型中改變神經(jīng)元的活動(dòng)可影響阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease, AD）的病理過(guò)程（如淀粉樣蛋白和tau蛋白的聚集）。同時(shí)，在多種AD和高危AD因素的小鼠模型中觀(guān)察到γ神經(jīng)振蕩減弱。通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)激活微清蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元產(chǎn)生的γ神經(jīng)振蕩，可減少AD模型小鼠中淀粉樣蛋白的沉積 。

研究證明，使用非侵入性方法（40 Hz的閃爍燈光）進(jìn)行感官刺激可誘發(fā)γ神經(jīng)振蕩并有效降低AD模型小鼠淀粉樣蛋白的水平，并進(jìn)一步改善AD小鼠的認(rèn)知功能 。通過(guò)感官刺激可在小鼠海馬中誘發(fā)γ神經(jīng)振蕩，不僅可減少AD小鼠淀粉樣蛋白的產(chǎn)生、沉積，并改善小鼠的空間學(xué)習(xí)及認(rèn)知功能。由目前的研究可見(jiàn)，海馬區(qū)γ神經(jīng)振蕩對(duì)于AD的病理微環(huán)境具有改善作用，或可成為未來(lái)臨床治療AD的一種治療手段。

4 γ神經(jīng)振蕩對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞影響的研究      

星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)突觸的形成、神經(jīng)元的分化和神經(jīng)元的存活，還可維持大腦能量平衡及為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)代謝 。Lee等 使用膽堿激動(dòng)劑卡巴膽堿誘導(dǎo)海馬切片神經(jīng)元產(chǎn)生γ神經(jīng)振蕩，并發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞的囊泡釋放可削弱卡巴膽堿誘導(dǎo)的γ神經(jīng)振蕩；而谷氨酸可延長(zhǎng)γ神經(jīng)振蕩的持續(xù)時(shí)間。此外，通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞是維持小鼠清醒狀態(tài)下γ神經(jīng)振蕩穩(wěn)定的必需因素，并從神經(jīng)行為學(xué)（新物體識(shí)別）檢測(cè)證明星形膠質(zhì)細(xì)胞維持穩(wěn)定的γ神經(jīng)振蕩對(duì)于改善認(rèn)知記憶功能尤為重要。隨著對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中扮演著多重角色，不僅可以限制外周炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，還可通過(guò)募集并激活小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)源性神經(jīng)毒性分子導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變或炎癥進(jìn)展。因此，探究γ神經(jīng)振蕩產(chǎn)生及維持的具體機(jī)制對(duì)于尋找調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化表型或是治療相關(guān)神經(jīng)相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)，具有重要意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的免疫效應(yīng)細(xì)胞，可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)毒性作用，進(jìn)而參與神經(jīng)炎癥或退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展。小膠質(zhì)細(xì)胞參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及神經(jīng)的發(fā)生，通過(guò)IL?6信號(hào)通路參與小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，從而提高神經(jīng)元的存活并改善認(rèn)知功能 。小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬清除功能失衡會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展，例如，在AD中小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ淀粉樣斑塊的清除能力減弱可加劇病程進(jìn)展 。Iaccarino等 研究顯示，40 Hz感官刺激小鼠誘發(fā)的γ神經(jīng)振蕩可以使小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換為吞噬狀態(tài)，形態(tài)學(xué)改變（包括胞體增大、突觸長(zhǎng)度變短），并增強(qiáng)對(duì)Aβ淀粉樣斑塊的吞噬。大量研究證明，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ淀粉樣斑塊，在改善AD病程中起著非常重要的作用。紋狀體中的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，通過(guò)釋放IL?6、前列腺素引起小鼠的抑郁樣行為 。但關(guān)于γ神經(jīng)振蕩與小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性因子釋放、血管生成等的相互作用機(jī)制仍亟待進(jìn)一步研究闡明。

5 γ神經(jīng)振蕩的相關(guān)臨床研究      

目前，關(guān)于γ神經(jīng)振蕩用于臨床試驗(yàn)的報(bào)道尚少。Pastor等 研究發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)覺(jué)刺激可通過(guò)顳上回/顳上溝/小腦半球Crus Ⅱ回路誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生γ神經(jīng)振蕩，進(jìn)而增加聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)腦血流量。

此外，視覺(jué)刺激可以引起明顯的γ神經(jīng)振蕩，并且其頻率隨光源強(qiáng)度增加而增加；且對(duì)比于視覺(jué)刺激期患者，睜眼較閉眼時(shí)更為明顯。

6 γ神經(jīng)振蕩的臨床應(yīng)用前景      

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，γ神經(jīng)振蕩可改善AD小鼠的認(rèn)知功能、調(diào)控抑郁樣小鼠的負(fù)性情緒、提高小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。此外，γ神經(jīng)振蕩可通過(guò)調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮重要作用。總之，從已有研究可見(jiàn)，γ神經(jīng)振蕩具有潛在的研究?jī)r(jià)值，或可成為治療AD、卒中、負(fù)性情緒、疼痛等與認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶和情緒調(diào)控相關(guān)的疾病靶點(diǎn)。

7 總 結(jié)      

綜上所述，盡管目前γ神經(jīng)振蕩的臨床應(yīng)用研究較少且局限性較大，但隨著相關(guān)機(jī)制研究的不斷深入、γ神經(jīng)振蕩穩(wěn)定誘導(dǎo)方法的不斷豐富、臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，γ神經(jīng)振蕩用于臨床治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的前景將更加廣闊，具有巨大的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志 

主管：中華人民共和國(guó)

          國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)

主辦：中華醫(yī)學(xué)會(huì)   徐州醫(yī)科大學(xué)

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