AI劃重點(diǎn) · 全文約3553字，閱讀需11分鐘

1.廈門大學(xué)林圣彩院士團(tuán)隊在《自然》上發(fā)表了兩篇論文，闡述了模擬卡路里限制延緩衰老的效應(yīng)分子和機(jī)制。

2.研究團(tuán)隊通過代謝組學(xué)分析，從小鼠血清中發(fā)現(xiàn)了卡路里限制的模擬物石膽酸(LCA)，并在多種實(shí)驗動物中驗證了其延緩衰老的作用。

3.LCA作為一種在CR過程中顯著增加的代謝產(chǎn)物，激活A(yù)MPK蛋白，這是卡路里限制中延緩衰老的關(guān)鍵機(jī)制。

4.除此之外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，卡路里限制期間LCA水平的增加不依賴于鼠膽酸，進(jìn)一步支持了LCA作為潛在抗衰老療法的候選物質(zhì)。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

老話說“要想活到老，飯吃七分飽”。也就是說吃飯的時候，別吃得太撐太飽，差不多到七八分飽就足夠了。而這所謂的“七分飽”也可以看成是一種卡路里限制（CR）。

卡路里限制是一種通過減少食物攝入量（約減至原來的70%，同時保證營養(yǎng)均衡）來延緩衰老、延長壽命的方法。它已在多種實(shí)驗動物中都顯示了抗衰老效果，甚至在人類研究中也發(fā)現(xiàn)能改善與衰老相關(guān)的多種健康問題。

但長期飲食控制對大多數(shù)人，特別是老年人來說很難堅持，還可能帶來營養(yǎng)不良等問題。因此，科學(xué)家正努力研究卡路里限制的具體機(jī)制，并尋找能模擬其效果的藥物，讓人們無需節(jié)食也能延年益壽。雖然已有一些藥物能模擬卡路里限制，但其中的具體機(jī)制尚未完全明了，這給進(jìn)一步研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。

而就在最近，廈門大學(xué)林圣彩院士團(tuán)隊在《自然》上連發(fā)兩篇論文，闡述了模擬卡路里限制延緩衰老的效應(yīng)分子和機(jī)制。他們通過代謝組學(xué)研究，從小鼠血清中發(fā)現(xiàn)了卡路里限制的模擬物石膽酸（LCA），并在多種實(shí)驗動物中驗證了其延緩衰老的作用。進(jìn)一步探索后，他們確定了石膽酸的分子靶點(diǎn)TULP3，發(fā)現(xiàn)其通過激活sirtuin-v-ATPase信號軸，進(jìn)而激活A(yù)MPK蛋白，這是卡路里限制中延緩衰老的關(guān)鍵機(jī)制。

石膽酸模擬卡路里限制的抗衰老效果

在題為“Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction”的論文中，研究團(tuán)隊通過代謝組學(xué)分析，探索了卡路里限制（CR）對小鼠血清樣本的影響。他們成功鑒定出1,215種代謝產(chǎn)物，并發(fā)現(xiàn)其中695種在CR處理下發(fā)生了顯著變化。值得注意的是，石膽酸（LCA）作為一種在CR過程中顯著增加的代謝產(chǎn)物，引起了研究團(tuán)隊的特別關(guān)注。

在實(shí)驗中，研究人員采用了小鼠、秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅作為實(shí)驗對象，進(jìn)行了一系列精心設(shè)計的實(shí)驗。他們首先通過讓小鼠接受四個月的卡路里限制飲食，獲取了卡路里限制血清。隨后，使用這些血清治療各種細(xì)胞系，并將其灌注到自由攝食的小鼠體內(nèi)。實(shí)驗結(jié)果顯示，卡路里限制血清在細(xì)胞培養(yǎng)物和灌注小鼠的肝臟、肌肉中均激活了AMP活化蛋白激酶（AMPK），這是一種關(guān)鍵的細(xì)胞能量傳感器，能夠調(diào)節(jié)多種抗衰老途徑。

為了確定具體的代謝產(chǎn)物，研究人員進(jìn)一步對卡路里限制處理小鼠和對照小鼠的血清進(jìn)行了全面的代謝組學(xué)分析。通過高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用和毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜聯(lián)用等多種質(zhì)譜技術(shù)，他們成功識別并量化了大量代謝產(chǎn)物。結(jié)果顯示，短鏈脂肪酸和膽汁酸在卡路里限制處理后顯著增加，其中石膽酸（LCA）脫穎而出，成為唯一一種能在生理相關(guān)濃度下激活A(yù)MPK的代謝產(chǎn)物。

為了在體內(nèi)驗證LCA的作用，研究人員給老年小鼠的飲用水中添加了LCA。結(jié)果顯示，這導(dǎo)致血清和肌肉中的LCA水平與卡路里限制小鼠中的水平相當(dāng)，并成功地激活了骨骼肌中的AMPK，模擬了卡路里限制的作用。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了LCA作為卡路里限制模擬物的潛力。

圖1：來自接受卡路里限制飲食處理的小鼠的血清，能夠在細(xì)胞培養(yǎng)及活體小鼠中激活A(yù)MPK，圖片來源自[1]

在機(jī)制研究方面，研究人員深入探索了LCA激活A(yù)MPK的具體途徑，并排除了幾個已知途徑。他們發(fā)現(xiàn)，LCA對AMPK的激活作用不依賴于細(xì)胞的能量狀態(tài)、cAMP-Epac-MEK途徑、TGR5或引起大量Ca2?增加。此外，他們還證明，LCA的作用依賴于AMPK，因為AMPK敲除在所有三種動物模型中均消除了LCA的有益作用。

該研究發(fā)現(xiàn)，LCA作為卡路里限制期間上調(diào)的代謝產(chǎn)物，足以激活A(yù)MPK并再現(xiàn)卡路里限制的多種抗衰老作用，包括增強(qiáng)小鼠的肌肉再生和改善身體機(jī)能。這一作用在秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅中也同樣得到了驗證，表明這是一種跨物種的保守機(jī)制。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，卡路里限制期間LCA水平的增加不依賴于鼠膽酸（一種在小鼠中豐富但在人類中不存在的膽汁酸），這進(jìn)一步支持了LCA作為潛在抗衰老療法的候選物質(zhì)。

這項研究不僅極大地推進(jìn)了我們對卡路里限制有益作用潛在機(jī)制的理解，還確定了LCA作為強(qiáng)大的AMPK激活劑的地位。這一發(fā)現(xiàn)為基于LCA給藥或其他靶向類似途徑的AMPK激活劑開發(fā)新型抗衰老療法提供了可能性。

石膽酸與TULP3結(jié)合以激活sirtuins和AMPK

接下來，研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索LCA作為AMPK激活劑和抗衰老效果調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制。在題為“Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing”的論文中，他們揭示了一條先前未知的分子通路，涉及石膽酸（LCA）、蛋白質(zhì)TULP3以及sirtuins和AMPK的激活。這條通路模擬了卡路里限制對壽命和健康期的有益影響。

研究團(tuán)隊證實(shí)，LCA是TULP3的配體，而TULP3是一種先前已知能與sirtuins相互作用的蛋白質(zhì)。當(dāng)LCA與TULP3結(jié)合時，會通過變構(gòu)效應(yīng)激活sirtuins——一類具有細(xì)胞修復(fù)和延長壽命作用的酶家族。隨后，被激活的sirtuins會對溶酶體H+-ATP酶（即v-ATPase）的V1E1亞基上的特定賴氨酸殘基（K52、K99和K191）進(jìn)行去乙?；撡|(zhì)子泵對溶酶體的功能至關(guān)重要。這一去乙酰化步驟是整個過程的關(guān)鍵所在。

圖2：LCA導(dǎo)致v-ATP酶脫乙?；约せ預(yù)MPK，圖片來源自[2]

在研究中，科研人員首先利用小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）和HEK293T細(xì)胞系進(jìn)行體外實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)LCA處理能抑制v-ATPase活性，誘導(dǎo)AXIN-LKB1復(fù)合物向溶酶體轉(zhuǎn)位。這一關(guān)鍵復(fù)合物對于通過溶酶體葡萄糖感應(yīng)機(jī)制激活A(yù)MPK（腺苷酸活化蛋白激酶）至關(guān)重要。通過v-ATPase敲低AXIN1和Lamtor1（Ragulator復(fù)合物的組件）的敲除實(shí)驗，科研人員進(jìn)一步確定了該通路的核心作用。值得注意的是，單純的葡萄糖和果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平下降并不足以激活A(yù)MPK，說明LCA在該通路中作用于醛縮酶和TRPV受體下游。

接著，研究團(tuán)隊通過定點(diǎn)突變技術(shù)創(chuàng)建了V1E1亞基的不同突變體，以探索乙?；稽c(diǎn)變化對AMPK激活的影響。他們發(fā)現(xiàn)，模擬去乙?；癄顟B(tài)的三重突變體V1E1(3KR)在MEFs中持續(xù)激活A(yù)MPK，而模擬持續(xù)乙?；癄顟B(tài)的突變體V1E1(3KQ)則抑制了LCA介導(dǎo)的AMPK激活。此外，他們還開發(fā)了針對V1E1乙酰化K99位點(diǎn)的特異性抗體，進(jìn)一步驗證了LCA處理后該位點(diǎn)的去乙酰化現(xiàn)象。

在探索sirtuins（沉默信息調(diào)節(jié)因子）的作用時，科研人員發(fā)現(xiàn)sirtuins在去乙?；疺1E1過程中扮演了至關(guān)重要的角色，且這種作用是冗余的。通過sirtuin抑制劑和敲除實(shí)驗，他們確認(rèn)敲除所有七種sirtuins會阻斷LCA的作用，而重新引入SIRT1則能部分恢復(fù)AMPK的激活。

圖3：LCA–TULP3–sirtuin–v-ATPase 軸具有抗衰老作用，圖片來源自[2]

隨后，科研人員將研究擴(kuò)展至體內(nèi)實(shí)驗。在小鼠中，LCA給藥導(dǎo)致肌肉和肝臟組織中的V1E1發(fā)生去乙?；?，這與卡路里限制小鼠中觀察到的效果相吻合。同時，AXIN和Lamtor1敲除的小鼠無法響應(yīng)LCA介導(dǎo)的AMPK激活，進(jìn)一步證明了該通路的重要性。此外，在老年小鼠中肌肉特異性表達(dá)V1E1(3KR)突變體能夠恢復(fù)其肌肉活力，凸顯了該通路對衰老的直接影響。

最后，科研人員還探索了其他生物體中TULP3同源蛋白的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在線蟲和果蠅中，TULP3的同源蛋白（分別為tub-1和ktub）對于LCA延長壽命的作用同樣不可或缺。

該研究不僅揭示了LCA激活A(yù)MPK的明確分子機(jī)制，模擬了卡路里限制帶來的益處，還發(fā)現(xiàn)了TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路作為潛在抗衰老干預(yù)的新靶點(diǎn)。未來，科研人員將進(jìn)一步探索靶向該通路以對抗年齡相關(guān)疾病和促進(jìn)健康衰老的治療潛力。

小結(jié)

研究表明，LCA能夠通過一系列復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)，激活A(yù)MPK（腺苷酸活化蛋白激酶），這是一種在細(xì)胞能量代謝和修復(fù)中起著關(guān)鍵作用的酶。更重要的是，LCA的這種作用機(jī)制與卡路里限制有著異曲同工之妙，都能夠促進(jìn)身體的自我修復(fù)和抗衰老能力。換句話說，LCA可能在一定程度上幫助我們“偷懶”，即使不刻意節(jié)食，也能享受到類似卡路里限制帶來的健康好處。

當(dāng)然，這并不是說我們可以完全依賴LCA來替代健康的飲食習(xí)慣。畢竟，均衡的飲食、適量的運(yùn)動和良好的心態(tài)才是保持健康的基石。但是，LCA的發(fā)現(xiàn)無疑為我們提供了一種新的思路和可能性，讓我們在面對衰老和健康問題時，有了更多的選擇和希望。未來，隨著對LCA及其作用機(jī)制的深入研究，我們或許能夠開發(fā)出更加安全、有效的抗衰老藥物或保健品，讓健康長壽的夢想更加觸手可及！

參考文獻(xiàn)：

1.Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5

2.Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2 

撰文｜linwen

編輯 | lcc

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