責(zé)編丨酶美

#代謝與疾病#

古語(yǔ)云，“盈縮之期，不但在天，養(yǎng)怡之福，可得永年”（曹操，《龜雖壽》）。健康且長(zhǎng)壽從古至今都是渺小的人類在同神秘宏大的自然一邊抗?fàn)幰贿吶诤系淖非蟆v史上秦始皇以對(duì)于長(zhǎng)生不老的執(zhí)著追求而聞名于世，還留下了煉制仙丹，和派徐福遠(yuǎn)渡重洋尋求長(zhǎng)生不老藥的故事。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的林圣彩院士與鄧賢明教授合作，經(jīng)過(guò)六年的努力，結(jié)合了辟谷、卡路里限制等生理?xiàng)l件下，基于林圣彩課題組近年來(lái)開(kāi)辟的機(jī)體內(nèi)AMPK激活的全新通路，開(kāi)發(fā)了一個(gè)不同于以往眾多制藥大廠研發(fā)思路的AMPK激活劑—— “Aldometanib”，中文意譯為“辟谷精”（圖1），并十分有望借此實(shí)現(xiàn)人類健康長(zhǎng)壽的夢(mèng)想。文章于2022年10月10日以The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK為題在線發(fā)表于Nature Metabolism雜志上。

為何叫做“辟谷精”呢？

圖1. “辟谷精”的化學(xué)結(jié)構(gòu)

這正是因?yàn)樗せ畹腁MPK是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)關(guān)鍵的、維持代謝穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)。細(xì)胞或機(jī)體內(nèi)的AMPK是在饑餓和卡路里限制，即俗稱的辟谷的狀態(tài)下被激活的。在細(xì)胞中，AMPK很像一個(gè)開(kāi)關(guān)，一旦細(xì)胞遇到營(yíng)養(yǎng)和能量缺乏的時(shí)候，它就被開(kāi)啟。當(dāng)它開(kāi)啟時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生能量的分解代謝被促進(jìn)，而消耗能量的合成代謝則被抑制，這就使得細(xì)胞的能量水平被維持下來(lái)，也就是達(dá)到“代謝穩(wěn)態(tài)”【1】。我們每天都會(huì)經(jīng)歷營(yíng)養(yǎng)“缺乏”的情況，而這其中通常是指葡萄糖的攝入水平下降——例如兩餐之間、運(yùn)動(dòng)之后的血糖下降等，而這正是AMPK被啟動(dòng)并發(fā)揮作用的時(shí)候：AMPK把脂肪和蛋白質(zhì)分解用于供能，同時(shí)抑制它們的合成。更重要的是，隨著現(xiàn)代生活物質(zhì)的極大豐富，高血糖、高血脂、脂肪肝等由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩所導(dǎo)致的代謝性疾病成為影響人們生活質(zhì)量的重要因素，近來(lái)的研究更是表明許多類型的腫瘤，乃至衰老，也都可以歸結(jié)為代謝紊亂。而AMPK所起到的抑制脂肪合成以及促進(jìn)脂肪分解等功能可以使這些疾病中的代謝從紊亂狀態(tài)回歸到正常穩(wěn)態(tài)，特別是其同時(shí)通過(guò)抑制另一個(gè)促進(jìn)合成代謝和細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)mTOR的活性，能夠緩解上述病征，甚至延年益壽。“辟谷精”正是通過(guò)模擬卡路里限制，造成類似于葡萄糖水平下降時(shí)的“假饑餓” ——即便在吃飽喝足狀態(tài)下——從而激活A(yù)MPK。正如孔圣人在幾千年前留下了“食能養(yǎng)人，亦能傷人；取養(yǎng)之道，貴在有度?！钡捏鹧砸粯樱∪缙涿摹氨俟染本腿∮诖?。

那么，“辟谷精”如何實(shí)現(xiàn)健康和長(zhǎng)壽？

這就要追溯到林圣彩院士團(tuán)隊(duì)十多年前就開(kāi)始的，關(guān)于細(xì)胞和機(jī)體內(nèi)AMPK激活機(jī)制的研究了。通過(guò)這些年的研究，他們逐步發(fā)現(xiàn)了AMPK如何感知葡萄糖水平而被激活的機(jī)理。最近，這一機(jī)理被命名為“林通路”【2-7】（BioArt報(bào)道：專家點(diǎn)評(píng)Nature丨突破！林圣彩團(tuán)隊(duì)破解二甲雙胍靶點(diǎn)）。林通路的發(fā)現(xiàn)改變了人們對(duì)AMPK激活的認(rèn)識(shí)。經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為，AMPK的開(kāi)啟只和細(xì)胞內(nèi)能量水平有關(guān)，也就是當(dāng)能量水平下降的時(shí)候，體內(nèi)的供能物質(zhì)ATP水平下降，ATP供能以后的水解產(chǎn)物ADP和AMP水平上升。根據(jù)生化原理，ADP水平的上升進(jìn)一步引起AMP水平的劇烈上升，后者則結(jié)合AMPK并引起AMPK的激活，而這也是AMPK的命名由來(lái)【1】。也正因此，AMPK一直被誤以為只有能量水平下降時(shí)，AMPK才被激活。林圣彩團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平下降時(shí)，AMPK能夠在ATP水平下降之前就被激活，及時(shí)補(bǔ)充了潛在ATP的不足。與之對(duì)應(yīng)的，此時(shí)葡萄糖水平的下降是通過(guò)其代謝產(chǎn)物，糖酵解途徑的果糖1,6-二磷酸水平的下降，進(jìn)一步導(dǎo)致了越來(lái)越多的催化果糖1,6-二磷酸的醛縮酶變得不被果糖1,6-二磷酸結(jié)合，將此信號(hào)通過(guò)一系列的分子機(jī)制傳導(dǎo)至激活A(yù)MPK蛋白質(zhì)復(fù)合體，將AMPK激活（圖2）。可見(jiàn)，林通路是一種精密而靈敏的調(diào)節(jié)AMPK的方式，有助于我們機(jī)體快速地響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，啟動(dòng)AMPK的作用和相關(guān)的維持代謝穩(wěn)態(tài)的過(guò)程。此外，和經(jīng)典通路相比，林通路還具有激活特異區(qū)域的AMPK的特性，也就是它激活的并不是整個(gè)細(xì)胞內(nèi)的所有AMPK，而只是定位在溶酶體這個(gè)細(xì)胞器上的那一小部分AMPK（圖2）【5】（BioArt報(bào)道：Cell Res封面丨 林圣彩團(tuán)隊(duì)全景式展示AMPK時(shí)空調(diào)控圖譜）。如后文所述，正是林通路的這一獨(dú)特的性質(zhì)，使得它為開(kāi)發(fā)有臨床意義的AMPK激活劑提供了原理和思路，否則細(xì)胞動(dòng)輒就啟動(dòng)所有的AMPK“庫(kù)”，就會(huì)引起如心肌肥大等副作用。

圖2. AMPK激活的時(shí)空調(diào)控。辟谷過(guò)程只通過(guò)林通路激活溶酶體上的AMPK，而不影響其他部分的AMPK激活【5】。

事實(shí)上，在林通路發(fā)現(xiàn)之前，人們已經(jīng)針對(duì)經(jīng)典的激活通路做了將近三十年的努力。無(wú)數(shù)的藥物研發(fā)公司都懷有一個(gè)浪漫的信念——相信AMPK激活劑能治療多種疾病并且還有長(zhǎng)壽的作用——前赴后繼地投入大量的人力物力去爭(zhēng)取獲得AMPK的激活劑。這其中不乏默克、輝瑞等藥物巨頭公司。然而，基于從前的認(rèn)識(shí)，即認(rèn)為要通過(guò)降低細(xì)胞的ATP水平激活A(yù)MPK，這就需要抑制線粒體等重要的代謝場(chǎng)所和途徑，也就必然造成嚴(yán)重的毒性（有許多線粒體抑制劑都有劇毒，例如百草枯）。其二，直接靶向AMPK，無(wú)差別地激活細(xì)胞中所有的AMPK，則往往引起意想不到的副作用——例如目前最接近臨床應(yīng)用的MK-8722引起心肌肥大等不良反應(yīng)【8】。林圣彩團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這很可能是因?yàn)闊o(wú)差別激活A(yù)MPK引起的反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，從而適得其反：就像連接開(kāi)關(guān)的電流，不能上下浮動(dòng)過(guò)大，如果電流過(guò)大，會(huì)燒壞開(kāi)關(guān)，過(guò)小則無(wú)法工作一樣。這個(gè)觀點(diǎn)也可以從饑餓、辟谷時(shí)，只有一部分AMPK經(jīng)由林通路被激活從而行使有益效果上看出來(lái)。作為另一個(gè)輔證，二甲雙胍本身并不是為AMPK設(shè)計(jì)的激活劑，其本身也不直接結(jié)合AMPK，但卻通過(guò)AMPK行使多方面代謝獲益，并以安全而著稱。而林圣彩團(tuán)隊(duì)最近的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍事實(shí)上并不通過(guò)提升AMP，而是通過(guò)靶向林通路，引發(fā)AMPK的激活【9-10】。以上研究表明，通過(guò)林通路這種普遍發(fā)生在葡萄糖下降條件下的AMPK的激活模式設(shè)計(jì)AMPK的激活劑，將有可能模仿生理?xiàng)l件下，AMPK激活并行使許多有益的功效的場(chǎng)景，解決經(jīng)典途徑解決不了的問(wèn)題。

在此基礎(chǔ)上，林圣彩團(tuán)隊(duì)針對(duì)林通路中醛縮酶這個(gè)葡萄糖感受器，同擅長(zhǎng)藥物開(kāi)發(fā)的鄧賢明團(tuán)隊(duì)合作，在龐大的藥物庫(kù)中篩選到了“辟谷精”這個(gè)醛縮酶的抑制劑，并在多個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中通過(guò)分子生物學(xué)的手段驗(yàn)證了該抑制劑可以抑制果糖1,6-二磷酸結(jié)合醛縮酶，從而模擬葡萄糖水平下降時(shí)AMPK的激活場(chǎng)景。除此之外，“辟谷精”還具有能夠特異性抑制溶酶體上的醛縮酶，而不影響其他參與正常葡萄糖代謝的醛縮酶的特點(diǎn)，從而避免了全面抑制糖酵解所引起的細(xì)胞代謝的紊亂。團(tuán)隊(duì)成員們也常常因?yàn)槿绱松衿娴奶禺愖饔脠?chǎng)所而驚詫，直呼其為神賜之物。與二甲雙胍相比，“辟谷精”不局限于肝臟和腸道，而是能夠進(jìn)入包括肌肉、脂肪乃至免疫細(xì)胞等多個(gè)組織和器官中，從而能夠行使比二甲雙胍更為廣泛的效果。

“辟谷精”究竟有哪些效果呢？

林圣彩和鄧賢明團(tuán)隊(duì)不但在細(xì)胞層面驗(yàn)證了“辟谷精”對(duì)AMPK的激活效果，也在小鼠、大鼠以及秀麗隱桿線蟲(chóng)模式動(dòng)物上檢驗(yàn)了“辟谷精”通過(guò)AMPK行使的生理功能。他們發(fā)現(xiàn)，在模擬營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和大鼠中，“辟谷精”能夠顯著地減肥、降低血糖、緩解脂肪肝和胰島素抵抗，而后者是糖尿病的重要表型之一。而在肝臟或肌肉中去除AMPK基因，“辟谷精”則無(wú)效，說(shuō)明了“辟谷精”通過(guò)AMPK行使功能。更重要的是，“辟谷精”通過(guò)激活A(yù)MPK，顯著延長(zhǎng)了線蟲(chóng)的壽命，且體內(nèi)的長(zhǎng)壽相關(guān)代謝物NAD+水平和線粒體數(shù)量、功能也顯著提升，這充分體現(xiàn)了“辟谷精”促進(jìn)健康長(zhǎng)壽的功效。而為了最終確定“辟谷精”通過(guò)林通路激活A(yù)MPK可能具有的安全性，他們單獨(dú)花費(fèi)了將近五年的時(shí)間，給小鼠長(zhǎng)期喂飼“辟谷精”，長(zhǎng)期跟蹤這些小鼠的生理表征。他們發(fā)現(xiàn)，喂飼一年“辟谷精”（相當(dāng)于正常小鼠壽命的一半時(shí)間），在顯著提升小鼠的壽命的同時(shí)，并未觀察到任何心肌肥大等副作用（圖3），從而為“辟谷精”的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。他們還觀察到，給藥小鼠的肌肉力量和運(yùn)動(dòng)能力得到了顯著提高（圖4）。作為衰老的重要指標(biāo)之一，該結(jié)果表明“辟谷精”在延長(zhǎng)了小鼠的壽命的同時(shí)，也延緩了小鼠的衰老。最后，他們團(tuán)隊(duì)還特別提醒，如果投入更大量的經(jīng)費(fèi)和時(shí)間就此進(jìn)行更加細(xì)致的研究，例如調(diào)整喂藥起始時(shí)間和劑量，小鼠的壽命可能會(huì)有更大幅度的延長(zhǎng)。

圖3. “辟谷精”可以有效延長(zhǎng)小鼠的壽命

圖4. “辟谷精”提升老年小鼠的運(yùn)動(dòng)能力（如跑步距離；左）和肌肉力量（如抓握力；右）

簡(jiǎn)而言之，“辟谷精”通過(guò)穿針引線，靶向林通路中的醛縮酶這一葡萄糖感受器的間接手段，避免了經(jīng)典途徑激活A(yù)MPK帶來(lái)的副作用，以一種“道法自然”的方式激活A(yù)MPK，從而維持生物體的健康長(zhǎng)壽（圖5）。

圖5. “辟谷精”通過(guò)“林通路”激活A(yù)MPK的模式圖。該圖示意，“Aldometanib”，即“辟谷精”，通過(guò)抑制醛縮酶（ALDO）結(jié)合葡萄糖代謝物FBP（果糖-1，6-二磷酸），從而自認(rèn)為細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，啟動(dòng)了AMPK激活的程序，從而起了降糖、緩解脂肪肝、延長(zhǎng)壽命等益處。

目前，林圣彩團(tuán)隊(duì)正緊鑼密鼓地開(kāi)展“辟谷精”的臨床前研究，并觀察到“辟谷精”具有顯著的減重、改善脂肪肝、抗腫瘤（肝癌）作用。我們期待“辟谷精”能夠盡快進(jìn)入臨床試驗(yàn)，造福廣大的代謝性疾病患者。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00640-7

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