米色脂肪在調(diào)節(jié)全身能量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用；然而，其激活的詳細(xì)機(jī)制和安全策略仍然難以捉摸。

2022年3月4日，華東師范大學(xué)馬欣然，徐凌燕，張強(qiáng)及上海交通大學(xué)胡承共同通訊在Cell 在線發(fā)表題為“Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)米色脂肪的局部熱療 (LHT) 促進(jìn)了其在人類和小鼠中的激活。 LHT 使用基于水凝膠的光熱療法激活了米色脂肪，在沒(méi)有副作用的情況下預(yù)防和治療了小鼠的肥胖癥。

由于 HSF1 缺乏削弱了 LHT 的代謝益處，因此 HSF1 是效果所必需的。HSF1 調(diào)節(jié) Hnrnpa2b1 (A2b1) 轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致關(guān)鍵代謝基因的 mRNA 穩(wěn)定性增加。重要的是，對(duì)人類關(guān)聯(lián)研究和功能分析表明，HSF1 功能獲得變體 p.P365T 與人類代謝性能的改善以及小鼠和細(xì)胞中 A2b1 轉(zhuǎn)錄的增加有關(guān)。總體而言，該研究證明 LHT 通過(guò) HSF1-A2B1 轉(zhuǎn)錄軸誘導(dǎo)米色脂肪激活，提供了一種有前景的抗肥胖策略。

同時(shí)該論文被選為Cell 的封面故事(Cover Story)，將于2022年月17日正式刊出。

肥胖是脂肪組織中脂肪的過(guò)度積累，通常會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂和代謝疾病的易感性，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、肝脂肪變性和心血管疾病。作為具有多效性功能的內(nèi)分泌器官，脂肪組織根據(jù)其解剖位置和代謝功能分為白色、棕色和米色脂肪。特別是米色脂肪在白色脂肪中成簇存在，在基礎(chǔ)狀態(tài)下與白色脂肪細(xì)胞無(wú)法區(qū)分，但在被激活時(shí)，即通過(guò)冷刺激或β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)稱為白色脂肪褐變的過(guò)程，并在棕色基因程序和產(chǎn)熱中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的誘導(dǎo)作用。

具有臨床意義的是，冷誘導(dǎo)的米色脂肪被發(fā)現(xiàn)存在于成年人鎖骨上區(qū)域周圍，因此為代謝疾病提供了巨大的治療潛力。先前的研究將冷刺激或腎上腺素能信號(hào)激活作為激活米色脂肪的有用方法。然而，由于各種健康問(wèn)題和潛在的心血管危害，這些治療的應(yīng)用有限。因此，面對(duì)肥胖的流行，迫切需要發(fā)現(xiàn)有希望的基因靶點(diǎn)和方法來(lái)實(shí)現(xiàn)安全有效的米色脂肪激活。

Cell 3月刊封面論文設(shè)計(jì)圖：局部熱療促進(jìn)白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥(niǎo)和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說(shuō)）。白色脂肪(White fat)經(jīng)歷熱療(Hyperthermia)后發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變(Browning)，迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類帶來(lái)健康。

有趣的是，熱療 (HT) 通過(guò)桑拿或熱水浴缸等加熱方法導(dǎo)致暫時(shí)性熱療，作為代謝疾病的治療實(shí)踐引起了越來(lái)越多的科學(xué)興趣。例如，用 3 周的每日熱水浴缸浴治療 T2DM 患者可改善代謝參數(shù)，包括降低 HbA1、輕度體重減輕和改善糖尿病神經(jīng)病癥狀。通過(guò)溫水浸泡的 HT 還可以改善各種動(dòng)物模型的代謝。這些數(shù)據(jù)支持將熱療作為治療肥胖的治療的概念，盡管仍然存在許多問(wèn)題。例如，以前的研究利用 HT 對(duì)抗全身；因此，尚不清楚哪種組織在介導(dǎo)治療的代謝益處中起主要作用。

此外，長(zhǎng)時(shí)間浸泡在熱水中會(huì)帶來(lái)潛在的神經(jīng)和心血管風(fēng)險(xiǎn)，這是由核心體溫升高和壓力荷爾蒙產(chǎn)生引起的。最后，盡管熱休克蛋白 72 (HSP72) 的誘導(dǎo)被認(rèn)為是 HT 有益作用的潛在機(jī)制，但缺乏詳細(xì)的機(jī)制見(jiàn)解。因此，希望找到局部遞送 HT 的創(chuàng)新方法，以避免全身 HT 的副作用和更好的機(jī)制分解。在這方面，米色脂肪最近被證明能夠以細(xì)胞自主和不依賴 β-腎上腺素能受體的方式感知溫度變化，使其成為局部熱療治療的有希望的代謝目標(biāo)(LHT)。

文章模式圖(圖源自Cell )

HSF1 是一種轉(zhuǎn)錄因子，它通過(guò)調(diào)節(jié) HSP 以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)重折疊和體內(nèi)平衡，從而協(xié)調(diào)細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激（包括熱應(yīng)激）的反應(yīng)，對(duì)各種癌癥以及長(zhǎng)壽至關(guān)重要。最近利用測(cè)序分析的研究表明，HSF1 可能調(diào)節(jié)更廣泛的靶基因，超出癌癥的范圍。值得注意的是，在多種組織中確定了 HSF1 和 PGC1α 之間的分子聯(lián)系，PGC1α 是能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑。這些研究表明，除了在蛋白質(zhì)重折疊中的經(jīng)典作用外，HSF1 還可能發(fā)揮其他重要作用。因此，在本研究中，全面探索了 LHT 在產(chǎn)熱和脂肪代謝中的作用，并通過(guò) HSF1 激活破譯其機(jī)制，為肥胖和代謝疾病提供治療策略。

該研究以華東師范大學(xué)為第一單位，與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學(xué)馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學(xué)張強(qiáng)研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學(xué)博士后李雨、副研究員王冬梅為共同第一作者。該研究得到華東師范大學(xué)李大力研究員、程義云教授、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院王計(jì)秋研究員大力支持和協(xié)助。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00144-1返回搜狐，查看更多