原創(chuàng) wind 梅斯醫(yī)學(xué)

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，肥胖現(xiàn)象越來越普遍。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，自1975年以來，世界肥胖人數(shù)已增長近三倍。2016年，全球18歲及以上的成年人中逾6.5億人肥胖，占比13%。

肥胖是可損害健康的過量脂肪累積，對人的危害不可小覷，通常會導(dǎo)致代謝紊亂和代謝疾病的易感性，包括2型糖尿病、肝脂肪變性和心血管疾病。

作為具有多效性功能的內(nèi)分泌器官，脂肪組織根據(jù)其解剖位置和代謝功能分為白色、棕色和米色脂肪。其中，白色脂肪負(fù)責(zé)儲存多余的熱能，棕色脂肪是可燃燒脂肪能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?。而米色脂肪（Beige fat）是一類最新發(fā)現(xiàn)的脂肪，其靜息時表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，而在寒冷或β腎上腺素激活等情況下，便具有棕色化潛力，能促進(jìn)產(chǎn)熱和能量消耗。然而，米色脂肪激活的詳細(xì)機制和安全策略尚不清楚。

2022年3月4日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肥胖與代謝性疾病課題組馬欣然、徐凌燕研究員，聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院代謝病遺傳學(xué)課題組胡承教授，以及華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物質(zhì)納米材料課題組張強研究員聯(lián)合在Cell期刊，發(fā)表了題為Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity的研究性論文。

研究發(fā)現(xiàn)，除寒冷刺激，米色脂肪可通過熱休克轉(zhuǎn)錄因子1(heat shock factor1，HSF1)感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，能安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂問題。

圖源：Cell

首先，研究人員將目光聚焦于熱療法。作為一種治療手段，熱療法由來已久。中國古人早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術(shù)更是具有廣泛的臨床應(yīng)用。近年來，桑拿、熱瑜伽、熱水浴等熱療法也已被證明能在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病風(fēng)險。

那么，米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益？

為解決以上問題，研究通過構(gòu)建體內(nèi)體外局部熱療模型來安全、有效地激活米色脂肪。在體外，將脂肪細(xì)胞置于兩個小時的熱環(huán)境。在體內(nèi)，向小鼠雙側(cè)腹股溝白色脂肪組織中皮下注射了由聚多巴胺納米顆粒構(gòu)成的光熱水凝膠（PDA）。這種水凝膠受到紅外光照射時，能按照目標(biāo)溫度精準(zhǔn)升溫，從而實現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。這些體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，局部熱療以細(xì)胞自主方式促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞中的產(chǎn)熱和棕色基因程序。

接下來，研究者探索了慢性局部熱療對代謝性能的長期影響。建立了雙側(cè)局部熱療模型，向小鼠雙側(cè)腹股溝白色脂肪組織中皮下注射了PDA，并接受高脂飲食。隨后，每3天用NIR激光治療治療一次，持續(xù)10周以上。組織分析顯示慢性熱療小鼠的脂肪庫明顯更小，肝臟中的脂質(zhì)積累較少。且慢性熱療小鼠未出現(xiàn)其他不良影響。

接下來，研究者揭示了局部熱療激活米色脂肪的機制。鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究者構(gòu)建了HSF1脂肪條件性敲除小鼠（HSF1 FKO），并進(jìn)行高脂喂養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)HSF1 FKO小鼠肥胖增加，能量消耗減少。

局部熱療顯著促進(jìn)代謝改善，包括減少體重、脂肪量和脂肪細(xì)胞大小。然而，在HSF1 FKO小鼠中，局部熱療的這些代謝益處被取消。這些結(jié)果揭示了HSF1 在介導(dǎo)局部熱療代謝益處中的關(guān)鍵作用。

為了進(jìn)一步闡明HSF1在調(diào)節(jié)米色脂肪激活中的機制，研究者進(jìn)行了ChIP-seq分析，并通過ChIP實驗，證實局部熱療后可能存在HSF1-A2B1軸。接下來，研究者檢測了A2B1在米色脂肪功能中的作用，發(fā)現(xiàn)A2B1水平與米色脂肪功能密切相關(guān)。功能上，A2B1敲低減少了米色脂肪細(xì)胞中的棕色脂肪基因程序。這些結(jié)果揭示了A2B1在米色脂肪中的功能，以及HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸在介導(dǎo)局部熱療激活米色脂肪中不可或缺的作用。

最后，為了揭示其臨床相關(guān)性，探索了HSF1遺傳變異（單核苷酸多態(tài)性，SNP）與人類代謝特征的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)HSF1變體P365T與人類代謝特征的關(guān)聯(lián)。證明了HSF1在人類新陳代謝中的潛在貢獻(xiàn)，并且HSF1激活可能作為預(yù)防和治療肥胖的靶點。

綜上所述，這項研究證實了局部熱療通過HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸誘導(dǎo)米色脂肪激活，安全有效地抵抗和治療肥胖、胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，提供了一種有前景的抗肥胖策略。

參考文獻(xiàn)

[1]Li, Yu, Dongmei Wang, Xiaodan Ping, Yankang Zhang, Ting Zhang, Li Wang, Li Jin et al. "Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity." Cell (2022).

撰文 | wind

原標(biāo)題：《蒸桑拿減肥證據(jù)來了！華東師范登頂Cell封面，熱療減肥機制弄明白了》