首頁 資訊 減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng),GLP

減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng),GLP

來源:泰然健康網(wǎng) 時(shí)間:2024年12月16日 10:03

GLP-1為臨床和產(chǎn)業(yè)帶來了無限價(jià)值,如今卻也面臨內(nèi)卷與挑戰(zhàn)。

撰文 | 汪航

同濟(jì)大學(xué)肥胖癥研究所所長(zhǎng)、同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院肥胖與代謝管理中心主任、曜影醫(yī)療內(nèi)分泌代謝及甲狀腺中心主任曲伸依然記得,在?GLP-1藥物批準(zhǔn)應(yīng)用于肥胖癥前的很長(zhǎng)一段時(shí)間,臨床醫(yī)生對(duì)這類病人“束手無策”。

“雖然大家都知道肥胖是健康問題,生活方式管理說起來也很簡(jiǎn)單,但很多患者難以接受這種方式,也不能長(zhǎng)期維持?!鼻鞂?duì)“醫(yī)學(xué)界”說,肥胖癥是一種慢性病,短期管理缺乏價(jià)值,“如果不促使患者的內(nèi)分泌代謝發(fā)生改變,很難達(dá)到減重目的?!?/p>

幾十年來,醫(yī)療界一直在尋找治療肥胖癥的有效藥物,直到GLP-1的出現(xiàn)。它還有個(gè)拗口的名字:胰高血糖素樣肽-1。這是一種存在于腸道中的多肽,能夠通過增強(qiáng)胰島素分泌的方式抑制高血糖素分泌,從而降低血糖。

實(shí)際上,GLP-1最初被寄希望于降糖,卻因治療過程中會(huì)增加飽腹感、抑制食欲,意外“殺”入了減肥賽道,創(chuàng)造了一段“造富”神話——去年,全球GLP-1藥物的銷售額達(dá)370億美元,未來有望超過千億美元。

同時(shí),因徹底改變肥胖癥的治療,行業(yè)先驅(qū)獎(jiǎng)項(xiàng)拿到“手軟”。去年,《科學(xué)》雜志將GLP-1類藥物評(píng)為2023年年度科學(xué)突破之首;一周前,素有諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng),將臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予三位科學(xué)家,以表彰他們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出了基于GLP-1的藥物。

圖片

三位科學(xué)家,左起:Joel Habener、Svetlana Mojsov、 Lotte Bjerre Knudsen,圖源Nature

GLP-1為臨床帶來了什么?

世界級(jí)醫(yī)學(xué)榮譽(yù)背后,是GLP-1藥物對(duì)臨床的卓越貢獻(xiàn),它徹底改變了肥胖癥的治療方法,使臨床真正獲益。

曲伸教授回憶,很長(zhǎng)一段時(shí)間,人們不覺得肥胖是一種病,大家對(duì)肥胖危害的認(rèn)識(shí)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,直到1997年WHO將肥胖定義為疾病,社會(huì)才逐漸認(rèn)識(shí)到肥胖導(dǎo)致的遠(yuǎn)期危害。

“如果不從人體內(nèi)部去調(diào)節(jié)激素代謝、抑制食欲,很難達(dá)到‘管住嘴邁開腿’的目的。所以在和減重斗爭(zhēng)的過程當(dāng)中,我們?nèi)祟愐郧皼]有成功過,現(xiàn)在肥胖的發(fā)病率越來越高了?!鼻旖淌谡f。

圖片

曲伸教授

根據(jù)《柳葉刀》(The Lancet)此前發(fā)表的一項(xiàng)研究,截至2022年,全球肥胖的兒童、青少年和成年人總數(shù)已超過10億,兒童青少年的肥胖率增長(zhǎng)最快。而肥胖又會(huì)導(dǎo)致一系列的身體和精神類疾病,比如冠心病、高血壓等。

曲伸教授表示,GLP-1藥物對(duì)臨床價(jià)值巨大,“患者終于有了可以治病的藥,醫(yī)生也可以通過使用GLP-1藥物去治療病人,體現(xiàn)醫(yī)生的價(jià)值?!?/p>

《科學(xué)》也曾對(duì)此作出解釋:這些新療法不僅改變了肥胖的治療方式,也改變了人們對(duì)肥胖的理解——將其視為一種源于生物學(xué)的慢性疾病,而不是簡(jiǎn)單的意志力失敗。

目前,臨床對(duì)GLP-1藥物的需求依然巨大,曲伸教授介紹,“它不光針對(duì)糖尿病的病人,對(duì)代謝性脂肪肝、肝病、呼吸睡眠暫停綜合征等疾病來說,都在慢慢地體現(xiàn)臨床價(jià)值?!?/p>

僅去年一年,GLP-1藥物就被證明有助于降低肥胖者的體重;降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn);降低肝病患者肝硬化的風(fēng)險(xiǎn);并減緩腎臟疾病的進(jìn)展。

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李霞告訴“醫(yī)學(xué)界”,因減肥療效走紅后,門診中經(jīng)常會(huì)遇到各類人前來求購(gòu)GLP-1藥物,但她提醒,這類藥物雖然使用范圍較廣,但不能濫用。

“GLP-1類藥物的使用范圍較廣,一是2型糖尿病患者如果加了二甲雙胍后,依然控制不佳者,可以考慮加用;二是2型糖尿病患者如果已經(jīng)有了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因素及慢性腎病,也需要考慮使用這類藥物來降低心腎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn);三是2型糖尿病患者合并肥胖等代謝紊亂的,也可以考慮應(yīng)用以獲得多重獲益?!?/p>

對(duì)于單純肥胖的人群,如果在經(jīng)過生活方式、運(yùn)動(dòng)等干預(yù)后,依然未能達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn),并且出現(xiàn)了與肥胖相關(guān)的代謝紊亂或并發(fā)癥,李霞教授也建議使用GLP-1藥物,“但只能夠使用已經(jīng)獲批減肥適應(yīng)證的。”

在她看來,GLP-1藥物對(duì)臨床產(chǎn)生了“相當(dāng)大的幫助”?!八梢宰尰颊咛腔t蛋白大幅下降1.5%-1.8%,患者滿意度和治療達(dá)標(biāo)率明顯上升,而既往降糖的單個(gè)藥物大概降低1%左右?!?/p>

李霞教授向“醫(yī)學(xué)界”介紹,臨床應(yīng)用GLP-1藥物還有額外獲益,尤其是部分糖尿病合并肥胖的患者,通過使用GLP-1藥物減輕體重后,有些人甚至能達(dá)到疾病緩解、逆轉(zhuǎn)的效果,使血糖代謝恢復(fù)正常。

“除了有效控制血糖之外,GLP-1藥物目前使用的安全性和便捷性都很好,每周注射一次,患者依從性很好,并且呈現(xiàn)出更長(zhǎng)效制劑的趨勢(shì)?!?/p>

李霞教授表示,醫(yī)生在開出GLP-1藥物的醫(yī)囑后,一般也不會(huì)擔(dān)心低血糖問題,“GLP-1類藥物具有葡糖糖依賴的促胰島素分泌作用,引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低,這對(duì)于血糖的控制非常有益?!?/p>催生千億級(jí)市場(chǎng),賽道“卷”起來了

臨床的另一端,GLP-1藥物的市場(chǎng)研發(fā)加速崛起,成為全球藥企競(jìng)相研究的熱門領(lǐng)域。

2022年,GLP-1藥物銷售額225億美元,2023年快速增長(zhǎng)至370億美元。招商證券(香港)研報(bào)預(yù)計(jì),到2030年,針對(duì)2型糖尿病和肥胖癥的GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模將突破1000億美元大關(guān)。

由曲伸教授牽頭完成的權(quán)威指南——《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南(2024版)》最新顯示,對(duì)于大多數(shù)超重或肥胖(包括腹型肥胖)患者,尤其是既往減重失敗或無法維持減重效果的個(gè)體,符合適應(yīng)證可直接起始減重藥的治療。

同時(shí),對(duì)于部分患者,如肥胖程度較輕(如BMI 24~27.9kg/m2)且無明顯合并癥的患者,也可在嘗試生活方式干預(yù)效果不佳時(shí)(如3個(gè)月減重<5%或未達(dá)預(yù)期),起始減重藥物治療。

“不是在生活方式無效的基礎(chǔ)上再加用減重藥物,而是提倡對(duì)重度肥胖,伴有代謝紊亂的患者,不管BMI多少,都建議早聯(lián)合用藥,早干預(yù) 早獲益。”由曲伸教授向“醫(yī)學(xué)界”解讀稱。

同時(shí),GLP-1頭部企業(yè)正在開發(fā)2型糖尿病和肥胖癥以外的適應(yīng)證,包括心血管風(fēng)險(xiǎn)代謝性功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎(MASH)、慢性腎?。–KD)、睡眠呼吸暫停,以及神經(jīng)退行性疾病等。

深圳灣實(shí)驗(yàn)室資深研究員,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任沈衛(wèi)軍今年6月在一場(chǎng)內(nèi)部會(huì)議中介紹,在國(guó)內(nèi)外,GLP-1賽道中,處于臨床階段的管線項(xiàng)目已有300多個(gè),批準(zhǔn)的有15個(gè),其中有9個(gè)是真正的創(chuàng)新藥分子。

此外,GLP-1的雙靶點(diǎn)項(xiàng)目有超過40個(gè)管線,三靶點(diǎn)項(xiàng)目有20多個(gè)。僅在國(guó)內(nèi),“醫(yī)學(xué)界”不完全統(tǒng)計(jì),做GLP-1的企業(yè)就超過了100家,數(shù)十家公司的研發(fā)管線進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

在適應(yīng)證擴(kuò)展和臨床需求的加持下,中國(guó)GLP-1藥物的患者滲透率有望進(jìn)一步提升。根據(jù)灼識(shí)咨詢發(fā)布的數(shù)據(jù),在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家,GLP-1市場(chǎng)已經(jīng)占到降糖藥的20%左右,而中國(guó)GLP-1市場(chǎng)起步較晚且患者價(jià)格敏感性高,還有較大的增長(zhǎng)空間。

代謝性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新企業(yè)糖吉醫(yī)療CEO左玉星告訴“醫(yī)學(xué)界”,國(guó)內(nèi)GLP-1賽道已經(jīng)可以用“卷”來形容,甚至比PD-1更“卷”,可以預(yù)見的是,未來幾年GLP-1藥物的研發(fā)進(jìn)度和產(chǎn)能會(huì)得到釋放,價(jià)格也有望逐漸降低。

沈衛(wèi)軍也在上述活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)表示,“尤其是GLP-1領(lǐng)域,行業(yè)與企業(yè)均感受到了它的火熱,這一賽道非常卷?!?/p>

截至目前,我國(guó)已有多款GLP-1受體激動(dòng)劑成功獲批上市,包括司美格魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、艾塞那肽、洛塞那肽、度拉糖肽、貝那魯肽以及利司那肽等,其中多款藥物獲2023版ADA指南推薦。

2026年,中國(guó)司美格魯肽專利即將到期,仿制藥需求將迎來爆發(fā)式拐點(diǎn)。多名業(yè)內(nèi)人士向“醫(yī)學(xué)界”表示,目前國(guó)內(nèi)幾乎各個(gè)藥企都是在司美格魯肽的基礎(chǔ)上做產(chǎn)品優(yōu)化,研發(fā)長(zhǎng)效制劑或是提升藥效等。專家擔(dān)心,如果沒有核心競(jìng)爭(zhēng)力的話,未來很難在市場(chǎng)中脫穎而出。

如何應(yīng)對(duì)GLP-1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)?

針對(duì)GLP-1賽道的變革與快速發(fā)展,業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,當(dāng)下更多應(yīng)該考慮的是,如何利用創(chuàng)新突破來解決競(jìng)爭(zhēng)難題。

左玉星告訴“醫(yī)學(xué)界”,在GLP-1的研發(fā)布局層面要講究差異性,因?yàn)閲?guó)外已經(jīng)做了雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)甚至更多靶點(diǎn),而國(guó)內(nèi)企業(yè)卻一窩蜂地?fù)湎蛄送粋€(gè)方向,加劇同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。

“但我估計(jì),想做創(chuàng)新突破非常難,咱們的制造能力很強(qiáng),從1到100沒問題,但在從0-1的藥物研發(fā)創(chuàng)新層面,有很大的提升空間。”左玉星認(rèn)為,真正制約這類制藥企業(yè)發(fā)展的,恰恰就是源頭創(chuàng)新能力。

在研發(fā)策略方面,CIC灼識(shí)咨詢執(zhí)行董事劉立鶴此前曾在接受媒體采訪時(shí)指出,時(shí)間壁壘、藥物的差異化設(shè)計(jì)、以及卓越的藥物療效是成功的關(guān)鍵。

例如,目前國(guó)內(nèi)多個(gè)廠商正在進(jìn)行司美格魯肽仿制藥的研發(fā),同樣的產(chǎn)品如果臨床進(jìn)度更快,商業(yè)化更早,將在院端市場(chǎng)具有較大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。同時(shí),從過去的銷售數(shù)據(jù)也能看出,長(zhǎng)效的GLP-1制劑市場(chǎng)份額在不斷攀升。

“因此,從產(chǎn)品設(shè)計(jì)考慮,提高患者用藥便捷性,包括進(jìn)行長(zhǎng)效藥物的設(shè)計(jì)及口服劑型的設(shè)計(jì)也是避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。同時(shí),在激烈競(jìng)爭(zhēng)的GLP-1市場(chǎng),優(yōu)于或不劣于目前已上市藥物的療效也是管線藥物自身價(jià)值的體現(xiàn)?!眲⒘ⅩQ說。

臨床醫(yī)生是疾病診療的直接參與者,他們的意見也極具說服力。

曲伸教授告訴“醫(yī)學(xué)界”,GLP-1類藥物現(xiàn)在雖然有了雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn),但在降脂的同時(shí)也會(huì)減少肌肉,即便能通過運(yùn)動(dòng)改善這一情況。基于此,減脂生肌的ATII抑制劑發(fā)展前景十分廣闊。

在劑型和給藥方式優(yōu)化方面,李霞教授向“醫(yī)學(xué)界”表示,目前多數(shù)藥物的給藥途徑為注射,導(dǎo)致長(zhǎng)期用藥時(shí)患者依從性差、用藥便捷性低、醫(yī)療成本高等問題,也可能導(dǎo)致長(zhǎng)期頻繁注射后的局部刺激等副作用,“從注射劑變成口服藥,也會(huì)讓很多患者降低注射恐懼。”

圖片

李霞教授

李霞教授建議,GLP-1藥物應(yīng)該往雙周、月制劑等方面去拓展,以進(jìn)一步提升患者的依從性,目前涌現(xiàn)的激活多個(gè)腸促胰素靶點(diǎn)的雙受體、三受體藥物等均是將來的方向。同時(shí),她提醒,GLP-1類藥物使血清中的GLP-1水平長(zhǎng)期處于超生理范圍,這方面所致的長(zhǎng)期影響尚不十分清楚,應(yīng)做好安全監(jiān)測(cè),繼續(xù)改善用藥的安全性。

“從臨床反饋來看,也有少部分人群由于個(gè)體差異,在使用GLP-1藥物后是沒有效果的,也有患者使用后胃腸道的副作用特別明顯或是肌肉量明顯減輕,所以未來希望能在研發(fā)時(shí)進(jìn)一步優(yōu)化藥物,減少胃腸道的不良反應(yīng)、減少對(duì)肌肉的不良影響?!崩钕冀淌谡f。

綜合業(yè)內(nèi)人士和臨床專家的意見,聯(lián)合治療、多靶點(diǎn)、副作用降低、劑型與給藥方式優(yōu)化,以及藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化等,都是實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。

向極致科學(xué)成就致敬

GLP-1成為“藥王”雖是偶然,卻也必然。

科學(xué)發(fā)現(xiàn)總是充滿意外。醫(yī)藥歷史上,緩解心血管疾病的西地那非被發(fā)現(xiàn)對(duì)勃起功能障礙更有效;他汀藥物的成功讓研究膽固醇代謝的學(xué)者獲得榮譽(yù);青霉素的研發(fā)故事也存在一定偶然性。

GLP-1亦是如此。一個(gè)世紀(jì)前,英國(guó)某研究小組發(fā)現(xiàn)了一種可降低血糖的腸道提取物,但隨著胰島素的發(fā)現(xiàn),人們對(duì)這種后來被稱為“腸促胰素”(incretin)因子的興趣逐漸減弱。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在20世紀(jì)60年代。有觀察顯示,口服葡萄糖可提高血液循環(huán)胰島素濃度,且比靜脈注射葡萄糖更能降低血糖。研究表明,腸道會(huì)產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)胰島素水平的激素,在日后被稱為腸促胰素。

顧名思義,當(dāng)人體攝入糖分時(shí),腸道會(huì)通過釋放這一因子來促使胰腺分泌胰島素,從而調(diào)節(jié)血糖水平。不過,第一個(gè)腸促胰素“葡萄糖依賴性促胰島素多肽”被發(fā)現(xiàn)后,GIP作為藥物卻令人失望:對(duì)糖尿病患者沒有顯示出任何療效。

研究一直持續(xù)到了1986年,喬爾·哈本納(Joel Habener)和斯韋特蘭娜·莫伊索夫(Svetlana Mojsov)才在腸道中發(fā)現(xiàn)了GLP-1。

三位科學(xué)家的獲獎(jiǎng)理由:發(fā)現(xiàn)和開發(fā)基于GLP-1的藥物,徹底改變了肥胖的治療

在1992年到1993年,有多項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)該藥物在糖尿病患者中的臨床反應(yīng),其中就包括哈本納和莫伊索夫的研究——30分鐘靜脈輸注 GLP-1可顯著提高糖尿病患者的胰島素水平并降低血糖水平。

曲伸教授告訴“醫(yī)學(xué)界”,GLP-1并非特別新鮮的東西,只不過在剛發(fā)現(xiàn)時(shí)作用太快,2分鐘內(nèi)就會(huì)被降解,因此一直難以做成藥物。哈本納和莫伊索夫的研究顯示,這種新激素確實(shí)表現(xiàn)出治療糖尿病的潛力,卻也面臨半衰期短等問題,必須通過輸注來輸送足量的GLP-1。

基于這一原因,大多數(shù)制藥公司都在當(dāng)時(shí)放棄了開發(fā)GLP-1的想法,因而業(yè)內(nèi)對(duì)其的早期研究,實(shí)際上是一個(gè)十分冷門的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

此時(shí),諾和諾德公司的年輕科學(xué)家羅蒂·比耶爾·克努森(Lotte Bjerre Knudsen)走進(jìn)了人們的視野。自成立以來,諾和諾德一直專注于生產(chǎn)不同形式的胰島素,并最終成為世界上最大的生產(chǎn)商之一。

1995年,克努森成為公司某創(chuàng)新部門的負(fù)責(zé)人,首要任務(wù)之一是將 GLP-1開發(fā)成藥物。上任后,她另辟蹊徑,成功開發(fā)出了人源性 GLP-1——只需每日注射一次的利拉魯肽,F(xiàn)DA于2010年批準(zhǔn)其用于治療2型糖尿病。

臨床引用后,人們意外發(fā)現(xiàn),利拉魯肽有一個(gè)“副作用”——食欲降低。克努森曾回憶,研究團(tuán)隊(duì)早在1995年就發(fā)現(xiàn)了GLP-1會(huì)降低小鼠的食量,但直到利拉魯肽作為降糖藥上市,她才開始正式推進(jìn)GLP-1減肥機(jī)制的研究。

2014年,利拉魯肽被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。后來的故事大家都知道了:GLP-1抑制食欲和胃腸道的不良反應(yīng)變成了治療效果,司美格魯肽等GLP-1類藥物迅速走紅全球……

業(yè)內(nèi)人士分析,得益于對(duì)GLP-1的杰出貢獻(xiàn),哈本納、莫伊索夫與克努森三人,還將有望獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

來源:醫(yī)學(xué)界

相關(guān)知識(shí)

減肥王者GLP
“藥王”的黃昏與GLP
諾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”拉斯克獎(jiǎng):授予“明星”減肥藥
“網(wǎng)紅減肥藥”獲批后,初代“減肥大王”急紅眼了
減肥藥概念股“橫行”!馬斯克再度發(fā)文引發(fā)GLP
“減肥神藥”引爆GLP
誰是中國(guó)減肥藥之王?
減肥領(lǐng)域首款中國(guó)原創(chuàng)新藥獲批上市,“全人源”GLP
顏寧再獲世界級(jí)大獎(jiǎng),發(fā)表獲獎(jiǎng)感言
諾和諾德減重版司美格魯肽獲批,GLP

網(wǎng)址: 減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng),GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview565740.html

推薦資訊