首頁資訊減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng)，GLP

減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng)，GLP

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月16日 10:03

GLP-1為臨床和產(chǎn)業(yè)帶來了無限價(jià)值，如今卻也面臨內(nèi)卷與挑戰(zhàn)。

撰文 | 汪航

同濟(jì)大學(xué)肥胖癥研究所所長(zhǎng)、同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院肥胖與代謝管理中心主任、曜影醫(yī)療內(nèi)分泌代謝及甲狀腺中心主任曲伸依然記得，在?GLP-1藥物批準(zhǔn)應(yīng)用于肥胖癥前的很長(zhǎng)一段時(shí)間，臨床醫(yī)生對(duì)這類病人“束手無策”。

“雖然大家都知道肥胖是健康問題，生活方式管理說起來也很簡(jiǎn)單，但很多患者難以接受這種方式，也不能長(zhǎng)期維持?！鼻鞂?duì)“醫(yī)學(xué)界”說，肥胖癥是一種慢性病，短期管理缺乏價(jià)值，“如果不促使患者的內(nèi)分泌代謝發(fā)生改變，很難達(dá)到減重目的?！?/p>

幾十年來，醫(yī)療界一直在尋找治療肥胖癥的有效藥物，直到GLP-1的出現(xiàn)。它還有個(gè)拗口的名字：胰高血糖素樣肽-1。這是一種存在于腸道中的多肽，能夠通過增強(qiáng)胰島素分泌的方式抑制高血糖素分泌，從而降低血糖。

實(shí)際上，GLP-1最初被寄希望于降糖，卻因治療過程中會(huì)增加飽腹感、抑制食欲，意外“殺”入了減肥賽道，創(chuàng)造了一段“造富”神話——去年，全球GLP-1藥物的銷售額達(dá)370億美元，未來有望超過千億美元。

同時(shí)，因徹底改變肥胖癥的治療，行業(yè)先驅(qū)獎(jiǎng)項(xiàng)拿到“手軟”。去年，《科學(xué)》雜志將GLP-1類藥物評(píng)為2023年年度科學(xué)突破之首；一周前，素有諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)，將臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予三位科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出了基于GLP-1的藥物。

三位科學(xué)家，左起：Joel Habener、Svetlana Mojsov、 Lotte Bjerre Knudsen,圖源Nature

GLP-1為臨床帶來了什么？

世界級(jí)醫(yī)學(xué)榮譽(yù)背后，是GLP-1藥物對(duì)臨床的卓越貢獻(xiàn)，它徹底改變了肥胖癥的治療方法，使臨床真正獲益。

曲伸教授回憶，很長(zhǎng)一段時(shí)間，人們不覺得肥胖是一種病，大家對(duì)肥胖危害的認(rèn)識(shí)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，直到1997年WHO將肥胖定義為疾病，社會(huì)才逐漸認(rèn)識(shí)到肥胖導(dǎo)致的遠(yuǎn)期危害。

“如果不從人體內(nèi)部去調(diào)節(jié)激素代謝、抑制食欲，很難達(dá)到‘管住嘴邁開腿’的目的。所以在和減重斗爭(zhēng)的過程當(dāng)中，我們?nèi)祟愐郧皼]有成功過，現(xiàn)在肥胖的發(fā)病率越來越高了?！鼻旖淌谡f。

曲伸教授

根據(jù)《柳葉刀》（The Lancet）此前發(fā)表的一項(xiàng)研究，截至2022年，全球肥胖的兒童、青少年和成年人總數(shù)已超過10億，兒童青少年的肥胖率增長(zhǎng)最快。而肥胖又會(huì)導(dǎo)致一系列的身體和精神類疾病，比如冠心病、高血壓等。

曲伸教授表示，GLP-1藥物對(duì)臨床價(jià)值巨大，“患者終于有了可以治病的藥，醫(yī)生也可以通過使用GLP-1藥物去治療病人，體現(xiàn)醫(yī)生的價(jià)值?！?/p>

《科學(xué)》也曾對(duì)此作出解釋：這些新療法不僅改變了肥胖的治療方式，也改變了人們對(duì)肥胖的理解——將其視為一種源于生物學(xué)的慢性疾病，而不是簡(jiǎn)單的意志力失敗。

目前，臨床對(duì)GLP-1藥物的需求依然巨大，曲伸教授介紹，“它不光針對(duì)糖尿病的病人，對(duì)代謝性脂肪肝、肝病、呼吸睡眠暫停綜合征等疾病來說，都在慢慢地體現(xiàn)臨床價(jià)值?！?/p>

僅去年一年，GLP-1藥物就被證明有助于降低肥胖者的體重；降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)；降低肝病患者肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)；并減緩腎臟疾病的進(jìn)展。

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李霞告訴“醫(yī)學(xué)界”，因減肥療效走紅后，門診中經(jīng)常會(huì)遇到各類人前來求購(gòu)GLP-1藥物，但她提醒，這類藥物雖然使用范圍較廣，但不能濫用。

“GLP-1類藥物的使用范圍較廣，一是2型糖尿病患者如果加了二甲雙胍后，依然控制不佳者，可以考慮加用；二是2型糖尿病患者如果已經(jīng)有了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因素及慢性腎病，也需要考慮使用這類藥物來降低心腎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；三是2型糖尿病患者合并肥胖等代謝紊亂的，也可以考慮應(yīng)用以獲得多重獲益?！?/p>

對(duì)于單純肥胖的人群，如果在經(jīng)過生活方式、運(yùn)動(dòng)等干預(yù)后，依然未能達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，并且出現(xiàn)了與肥胖相關(guān)的代謝紊亂或并發(fā)癥，李霞教授也建議使用GLP-1藥物，“但只能夠使用已經(jīng)獲批減肥適應(yīng)證的。”

在她看來，GLP-1藥物對(duì)臨床產(chǎn)生了“相當(dāng)大的幫助”?！八梢宰尰颊咛腔t蛋白大幅下降1.5%-1.8%，患者滿意度和治療達(dá)標(biāo)率明顯上升，而既往降糖的單個(gè)藥物大概降低1%左右?！?/p>

李霞教授向“醫(yī)學(xué)界”介紹，臨床應(yīng)用GLP-1藥物還有額外獲益，尤其是部分糖尿病合并肥胖的患者，通過使用GLP-1藥物減輕體重后，有些人甚至能達(dá)到疾病緩解、逆轉(zhuǎn)的效果，使血糖代謝恢復(fù)正常。

“除了有效控制血糖之外，GLP-1藥物目前使用的安全性和便捷性都很好，每周注射一次，患者依從性很好，并且呈現(xiàn)出更長(zhǎng)效制劑的趨勢(shì)?！?/p>

李霞教授表示，醫(yī)生在開出GLP-1藥物的醫(yī)囑后，一般也不會(huì)擔(dān)心低血糖問題，“GLP-1類藥物具有葡糖糖依賴的促胰島素分泌作用，引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低，這對(duì)于血糖的控制非常有益?！?/p>催生千億級(jí)市場(chǎng)，賽道“卷”起來了

臨床的另一端，GLP-1藥物的市場(chǎng)研發(fā)加速崛起，成為全球藥企競(jìng)相研究的熱門領(lǐng)域。

2022年，GLP-1藥物銷售額225億美元，2023年快速增長(zhǎng)至370億美元。招商證券（香港）研報(bào)預(yù)計(jì)，到2030年，針對(duì)2型糖尿病和肥胖癥的GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模將突破1000億美元大關(guān)。

由曲伸教授牽頭完成的權(quán)威指南——《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》最新顯示，對(duì)于大多數(shù)超重或肥胖（包括腹型肥胖）患者，尤其是既往減重失敗或無法維持減重效果的個(gè)體，符合適應(yīng)證可直接起始減重藥的治療。

同時(shí)，對(duì)于部分患者，如肥胖程度較輕（如BMI 24～27.9kg/m2）且無明顯合并癥的患者，也可在嘗試生活方式干預(yù)效果不佳時(shí)（如3個(gè)月減重<5%或未達(dá)預(yù)期），起始減重藥物治療。

“不是在生活方式無效的基礎(chǔ)上再加用減重藥物，而是提倡對(duì)重度肥胖，伴有代謝紊亂的患者，不管BMI多少，都建議早聯(lián)合用藥，早干預(yù) 早獲益。”由曲伸教授向“醫(yī)學(xué)界”解讀稱。

同時(shí)，GLP-1頭部企業(yè)正在開發(fā)2型糖尿病和肥胖癥以外的適應(yīng)證，包括心血管風(fēng)險(xiǎn)代謝性功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）、慢性腎?。–KD）、睡眠呼吸暫停，以及神經(jīng)退行性疾病等。

深圳灣實(shí)驗(yàn)室資深研究員，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任沈衛(wèi)軍今年6月在一場(chǎng)內(nèi)部會(huì)議中介紹，在國(guó)內(nèi)外，GLP-1賽道中，處于臨床階段的管線項(xiàng)目已有300多個(gè)，批準(zhǔn)的有15個(gè)，其中有9個(gè)是真正的創(chuàng)新藥分子。

此外，GLP-1的雙靶點(diǎn)項(xiàng)目有超過40個(gè)管線，三靶點(diǎn)項(xiàng)目有20多個(gè)。僅在國(guó)內(nèi)，“醫(yī)學(xué)界”不完全統(tǒng)計(jì)，做GLP-1的企業(yè)就超過了100家，數(shù)十家公司的研發(fā)管線進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

在適應(yīng)證擴(kuò)展和臨床需求的加持下，中國(guó)GLP-1藥物的患者滲透率有望進(jìn)一步提升。根據(jù)灼識(shí)咨詢發(fā)布的數(shù)據(jù)，在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，GLP-1市場(chǎng)已經(jīng)占到降糖藥的20%左右，而中國(guó)GLP-1市場(chǎng)起步較晚且患者價(jià)格敏感性高，還有較大的增長(zhǎng)空間。

代謝性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新企業(yè)糖吉醫(yī)療CEO左玉星告訴“醫(yī)學(xué)界”，國(guó)內(nèi)GLP-1賽道已經(jīng)可以用“卷”來形容，甚至比PD-1更“卷”，可以預(yù)見的是，未來幾年GLP-1藥物的研發(fā)進(jìn)度和產(chǎn)能會(huì)得到釋放，價(jià)格也有望逐漸降低。

沈衛(wèi)軍也在上述活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)表示，“尤其是GLP-1領(lǐng)域，行業(yè)與企業(yè)均感受到了它的火熱，這一賽道非常卷?！?/p>

截至目前，我國(guó)已有多款GLP-1受體激動(dòng)劑成功獲批上市，包括司美格魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、艾塞那肽、洛塞那肽、度拉糖肽、貝那魯肽以及利司那肽等，其中多款藥物獲2023版ADA指南推薦。

2026年，中國(guó)司美格魯肽專利即將到期，仿制藥需求將迎來爆發(fā)式拐點(diǎn)。多名業(yè)內(nèi)人士向“醫(yī)學(xué)界”表示，目前國(guó)內(nèi)幾乎各個(gè)藥企都是在司美格魯肽的基礎(chǔ)上做產(chǎn)品優(yōu)化，研發(fā)長(zhǎng)效制劑或是提升藥效等。專家擔(dān)心，如果沒有核心競(jìng)爭(zhēng)力的話，未來很難在市場(chǎng)中脫穎而出。

如何應(yīng)對(duì)GLP-1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)？

針對(duì)GLP-1賽道的變革與快速發(fā)展，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，當(dāng)下更多應(yīng)該考慮的是，如何利用創(chuàng)新突破來解決競(jìng)爭(zhēng)難題。

左玉星告訴“醫(yī)學(xué)界”，在GLP-1的研發(fā)布局層面要講究差異性，因?yàn)閲?guó)外已經(jīng)做了雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)甚至更多靶點(diǎn)，而國(guó)內(nèi)企業(yè)卻一窩蜂地?fù)湎蛄送粋€(gè)方向，加劇同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。

“但我估計(jì)，想做創(chuàng)新突破非常難，咱們的制造能力很強(qiáng)，從1到100沒問題，但在從0-1的藥物研發(fā)創(chuàng)新層面，有很大的提升空間。”左玉星認(rèn)為，真正制約這類制藥企業(yè)發(fā)展的，恰恰就是源頭創(chuàng)新能力。

在研發(fā)策略方面，CIC灼識(shí)咨詢執(zhí)行董事劉立鶴此前曾在接受媒體采訪時(shí)指出，時(shí)間壁壘、藥物的差異化設(shè)計(jì)、以及卓越的藥物療效是成功的關(guān)鍵。

例如，目前國(guó)內(nèi)多個(gè)廠商正在進(jìn)行司美格魯肽仿制藥的研發(fā)，同樣的產(chǎn)品如果臨床進(jìn)度更快，商業(yè)化更早，將在院端市場(chǎng)具有較大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，從過去的銷售數(shù)據(jù)也能看出，長(zhǎng)效的GLP-1制劑市場(chǎng)份額在不斷攀升。

“因此，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)考慮，提高患者用藥便捷性，包括進(jìn)行長(zhǎng)效藥物的設(shè)計(jì)及口服劑型的設(shè)計(jì)也是避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。同時(shí)，在激烈競(jìng)爭(zhēng)的GLP-1市場(chǎng)，優(yōu)于或不劣于目前已上市藥物的療效也是管線藥物自身價(jià)值的體現(xiàn)?！眲⒘ⅩQ說。

臨床醫(yī)生是疾病診療的直接參與者，他們的意見也極具說服力。

曲伸教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，GLP-1類藥物現(xiàn)在雖然有了雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)，但在降脂的同時(shí)也會(huì)減少肌肉，即便能通過運(yùn)動(dòng)改善這一情況。基于此，減脂生肌的ATII抑制劑發(fā)展前景十分廣闊。

在劑型和給藥方式優(yōu)化方面，李霞教授向“醫(yī)學(xué)界”表示，目前多數(shù)藥物的給藥途徑為注射，導(dǎo)致長(zhǎng)期用藥時(shí)患者依從性差、用藥便捷性低、醫(yī)療成本高等問題，也可能導(dǎo)致長(zhǎng)期頻繁注射后的局部刺激等副作用，“從注射劑變成口服藥，也會(huì)讓很多患者降低注射恐懼。”

李霞教授

李霞教授建議，GLP-1藥物應(yīng)該往雙周、月制劑等方面去拓展，以進(jìn)一步提升患者的依從性，目前涌現(xiàn)的激活多個(gè)腸促胰素靶點(diǎn)的雙受體、三受體藥物等均是將來的方向。同時(shí)，她提醒，GLP-1類藥物使血清中的GLP-1水平長(zhǎng)期處于超生理范圍，這方面所致的長(zhǎng)期影響尚不十分清楚，應(yīng)做好安全監(jiān)測(cè)，繼續(xù)改善用藥的安全性。

“從臨床反饋來看，也有少部分人群由于個(gè)體差異，在使用GLP-1藥物后是沒有效果的，也有患者使用后胃腸道的副作用特別明顯或是肌肉量明顯減輕，所以未來希望能在研發(fā)時(shí)進(jìn)一步優(yōu)化藥物，減少胃腸道的不良反應(yīng)、減少對(duì)肌肉的不良影響?！崩钕冀淌谡f。

綜合業(yè)內(nèi)人士和臨床專家的意見，聯(lián)合治療、多靶點(diǎn)、副作用降低、劑型與給藥方式優(yōu)化，以及藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化等，都是實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。

向極致科學(xué)成就致敬

GLP-1成為“藥王”雖是偶然，卻也必然。

科學(xué)發(fā)現(xiàn)總是充滿意外。醫(yī)藥歷史上，緩解心血管疾病的西地那非被發(fā)現(xiàn)對(duì)勃起功能障礙更有效；他汀藥物的成功讓研究膽固醇代謝的學(xué)者獲得榮譽(yù)；青霉素的研發(fā)故事也存在一定偶然性。

GLP-1亦是如此。一個(gè)世紀(jì)前，英國(guó)某研究小組發(fā)現(xiàn)了一種可降低血糖的腸道提取物，但隨著胰島素的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)這種后來被稱為“腸促胰素”（incretin）因子的興趣逐漸減弱。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在20世紀(jì)60年代。有觀察顯示，口服葡萄糖可提高血液循環(huán)胰島素濃度，且比靜脈注射葡萄糖更能降低血糖。研究表明，腸道會(huì)產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)胰島素水平的激素，在日后被稱為腸促胰素。

顧名思義，當(dāng)人體攝入糖分時(shí)，腸道會(huì)通過釋放這一因子來促使胰腺分泌胰島素，從而調(diào)節(jié)血糖水平。不過，第一個(gè)腸促胰素“葡萄糖依賴性促胰島素多肽”被發(fā)現(xiàn)后，GIP作為藥物卻令人失望：對(duì)糖尿病患者沒有顯示出任何療效。

研究一直持續(xù)到了1986年，喬爾·哈本納（Joel Habener）和斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）才在腸道中發(fā)現(xiàn)了GLP-1。

三位科學(xué)家的獲獎(jiǎng)理由：發(fā)現(xiàn)和開發(fā)基于GLP-1的藥物，徹底改變了肥胖的治療

在1992年到1993年，有多項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)該藥物在糖尿病患者中的臨床反應(yīng)，其中就包括哈本納和莫伊索夫的研究——30分鐘靜脈輸注 GLP-1可顯著提高糖尿病患者的胰島素水平并降低血糖水平。

曲伸教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，GLP-1并非特別新鮮的東西，只不過在剛發(fā)現(xiàn)時(shí)作用太快，2分鐘內(nèi)就會(huì)被降解，因此一直難以做成藥物。哈本納和莫伊索夫的研究顯示，這種新激素確實(shí)表現(xiàn)出治療糖尿病的潛力，卻也面臨半衰期短等問題，必須通過輸注來輸送足量的GLP-1。

基于這一原因，大多數(shù)制藥公司都在當(dāng)時(shí)放棄了開發(fā)GLP-1的想法，因而業(yè)內(nèi)對(duì)其的早期研究，實(shí)際上是一個(gè)十分冷門的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

此時(shí)，諾和諾德公司的年輕科學(xué)家羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）走進(jìn)了人們的視野。自成立以來，諾和諾德一直專注于生產(chǎn)不同形式的胰島素，并最終成為世界上最大的生產(chǎn)商之一。

1995年，克努森成為公司某創(chuàng)新部門的負(fù)責(zé)人，首要任務(wù)之一是將 GLP-1開發(fā)成藥物。上任后，她另辟蹊徑，成功開發(fā)出了人源性 GLP-1——只需每日注射一次的利拉魯肽，F(xiàn)DA于2010年批準(zhǔn)其用于治療2型糖尿病。

臨床引用后，人們意外發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽有一個(gè)“副作用”——食欲降低。克努森曾回憶，研究團(tuán)隊(duì)早在1995年就發(fā)現(xiàn)了GLP-1會(huì)降低小鼠的食量，但直到利拉魯肽作為降糖藥上市，她才開始正式推進(jìn)GLP-1減肥機(jī)制的研究。

2014年，利拉魯肽被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。后來的故事大家都知道了：GLP-1抑制食欲和胃腸道的不良反應(yīng)變成了治療效果，司美格魯肽等GLP-1類藥物迅速走紅全球……

業(yè)內(nèi)人士分析，得益于對(duì)GLP-1的杰出貢獻(xiàn)，哈本納、莫伊索夫與克努森三人，還將有望獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

來源：醫(yī)學(xué)界

網(wǎng)址: 減肥“藥王”再獲大獎(jiǎng)，GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview565740.html