GLP-1作用機(jī)制

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon like peptide-1, GLP-1）：一種由腸道L細(xì)胞分泌的激素，能以葡萄糖濃度依賴性的方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，其受體（GLP-1R）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肌肉、胃腸道等多個(gè)器官和組織。

GLP-1的受體激動(dòng)劑（ GLP-1RA ）通過多種降糖機(jī)制穩(wěn)定血糖，降低體重。如作用于胃部，通過抑制胃腸道蠕動(dòng)，延緩胃排空；作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是下丘腦），增加飽腹感，抑制食欲；作用于肝臟，抑制肝糖輸出；促進(jìn)胰島素刺激外周組織對葡萄糖的攝?。ㄔ黾右葝u素敏感性）等 。

GLP-1發(fā)展歷程

1985年，由 31 個(gè)氨基酸組成的肽鏈，天然的GLP-1 首次被發(fā)現(xiàn)，但半衰期很短，約2分鐘，分泌入血后容易被DPP-4酶降解，開發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑需要首先解決半衰期短的問題。

2005年首款短效GLP-1RA艾塞那肽（阿斯利康）獲FDA批準(zhǔn)上市，半衰期約3小時(shí)，需要一天兩次皮下注射。2009年首款長效GLP-1 RA利拉魯肽（諾和諾德）上市，為一日一次皮下注射。2014年和2017年一周一次注射的度拉糖肽（禮來）和司美格魯肽（諾和諾德）相繼獲批上市。2022年雙靶點(diǎn)GLP1/GIP替爾泊肽（禮來）獲批上市，拉開雙靶點(diǎn)的序幕。

目前FDA只批準(zhǔn)了替爾泊肽、司美格魯肽，利拉魯肽，奧利司他，芬特明-托吡酯，氯卡色林，安非他酮-納曲酮7款肥胖長期治療藥物，國內(nèi)僅有奧利司他仿制藥和貝那魯肽（仁會(huì)生物）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，奧利司他存在可能引起嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，貝那魯肽需要每日三次用藥。

全球GLP-1藥物市場規(guī)模

全球糖尿病領(lǐng)域GLP-1RA市場份額已達(dá)39%，超胰島素。根據(jù)諾和諾德公司財(cái)報(bào)，2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市場規(guī)模分別保持33%、29%的CAGR，DPP-4i、胰島素市場規(guī)模下降。

截至2023年5月，盡管GLP-1類藥物處方量滲透率僅5.5%（注射劑5%、口服0.5%），但糖尿病藥物市占率已達(dá)39%（注射劑36%、口服3% ），超過胰島素成為全球第一大糖尿病治療藥物類型。

2022年全球GLP-1RA市場規(guī)模已突破200億美元，2031年有望超1500億美元。根據(jù)諾和諾德公司財(cái)報(bào)，2022Q2-2023Q1全球降糖類藥物市場規(guī)模約合591億美元，GLP-1類銷售額約235.5億美元，占全球市場份額約39.8%。據(jù)經(jīng)濟(jì)學(xué)人報(bào)道，預(yù)計(jì)2031年全球GLP-1類藥物整體銷售規(guī)模有望達(dá)1650億美元規(guī)模，其中美國市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)近1000億美元。

目前GLP-1RA藥物呈現(xiàn)諾和諾德、禮來各占半壁江山。諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽形成了很好梯隊(duì)，利拉在2018年銷售額達(dá)到峰值后司美上市，銷售額一路高歌猛進(jìn)。禮來的度拉糖肽2014年上市，具有一定的先發(fā)優(yōu)勢，直到2022年銷售額才被司美超越，此時(shí)雙靶點(diǎn)替爾泊肽已獲批上市，實(shí)力不容小覷。

2022年全球GLP-1RA市場規(guī)模已突破200億美元，2031年有望超1500億美元。根據(jù)諾和諾德公司財(cái)報(bào)，2022Q2-2023Q1全球降糖類藥物市場規(guī)模約合591億美元，GLP-1類銷售額約235.5億美元，占全球市場份額約39.8%。據(jù)經(jīng)濟(jì)學(xué)人報(bào)道，預(yù)計(jì)2031年全球GLP-1類藥物整體銷售規(guī)模有望達(dá)1650億美元規(guī)模，其中美國市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)近1000億美元。

GLP-1藥物研發(fā)趨勢

①GLP-1藥物研發(fā)趨勢——長效化

長效化GLP-1藥物憑借更好的患者依從性，銷售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格魯肽

2022年全球銷售額分別達(dá)到了74.4億美元和93.42億美元（不含口服）。

常見的GLP-1RA 長效化：改造方式包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、修飾、改變制劑途徑和給藥裝置等。

化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾常見的途徑有：1）通過對酶切位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)修飾，以減少 DPP-4 的快速降解；2）通過與白蛋白、抗體或聚乙二醇（PEG）等聚合物結(jié)合，增加藥物相對分子質(zhì)量，減少腎臟快速濾過；3）通過與脂肪酸偶聯(lián)，增加對白蛋白的親和力，以延長藥物作用時(shí)間。

②GLP-1藥物研發(fā)趨勢——口服

目前大多數(shù)的GLP-1RA均為注射給藥，諾和諾德的口服司美格魯肽Rybelsus為首個(gè)且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求嚴(yán)格、繁瑣。尚無非肽類口服小分子GLP-1RA獲批上市，進(jìn)度最快的為禮來和中外制藥合作研發(fā)的Orforglipron 為小分子口服GLP-1RA藥物，目前在臨床III期階段。

③GLP-1藥物研發(fā)趨勢——多靶點(diǎn)協(xié)同

葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、成纖維細(xì)胞生長因子21 受體（FG21R）等靶點(diǎn)在血糖平衡調(diào)節(jié)、脂肪代謝、食物攝入等過程中能與GLP-1發(fā)揮協(xié)同作用，提高藥物療效，替爾泊肽作同類上市產(chǎn)品中首個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑(GIP/GLP-1)肥胖治療藥物，臨床數(shù)據(jù)顯示，其減重效果優(yōu)于司美格魯肽。

GLP-1藥物研發(fā)格局及最新動(dòng)態(tài)

從全球GLP-1研發(fā)適應(yīng)癥布局來看，2型糖尿病和肥胖占大頭，且已經(jīng)進(jìn)入收獲期。其次是NASH，進(jìn)度最快的已進(jìn)入臨床III期，分別是諾和諾德的司美格魯肽（皮下注射）和利拉魯肽。針對阿爾茲海默癥司美格魯肽（皮下注射和口服）已進(jìn)入臨床III期。

全球GLP-1研發(fā)仍以1類新藥為主，占比73%，改良新藥和類似藥分別占比14%和13%。

國內(nèi)GLP-1臨床管線數(shù)量排名前三的仍為諾和諾德、禮來和阿斯利康國際制藥巨頭。國內(nèi)企業(yè)以跟隨創(chuàng)新為主：華東醫(yī)藥已布局利拉魯肽類似藥，司美格魯肽類似藥以及 GLP-1、GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR/FGF21等1類新藥。恒瑞布局了GLP-1、 GLP-1/GIP、GLP-1/INSR等靶點(diǎn)的1類新藥，大多處于臨床II期。禮來 /信達(dá)生物合作研發(fā)的 GLP-1/GCGR雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥用于2型糖尿病和減重均已處于臨床III期，II期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異。

來源：藥融咨詢

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