目前針對慢性脊髓損傷 (SCI) 的藥物或物理康復(fù)療法有限，主要集中在調(diào)節(jié)與慢性SCI相關(guān)的癥狀，如疼痛和/或肌肉痙攣。除了旨在優(yōu)化損傷下方皮節(jié)運(yùn)動(dòng)控制的神經(jīng)轉(zhuǎn)移程序外，不存在可導(dǎo)致慢性脊柱創(chuàng)傷患者的運(yùn)動(dòng)或感覺功能臨床相關(guān)改善的療法。

在過去的3年中，大量臨床前數(shù)據(jù)表明，基于細(xì)胞替代的療法對治療各種脊髓神經(jīng)退行性疾病具有有益的功能效應(yīng)。在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中多數(shù)采用多能神經(jīng)前體 (NPC) 來源于動(dòng)物或人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng) (FT) 、胚胎干細(xì)胞 (ESC)，或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)已用于體內(nèi)脊髓移植，導(dǎo)致有絲分裂后神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量因NPC來源而異。由于FT衍生的NPC已確定的譜系潛力和缺乏畸胎瘤形成，它們具有最有利的安全性。

NSI-566系是FDA授權(quán)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的人類神經(jīng)干細(xì)胞系。

NSI-566神經(jīng)干細(xì)胞系：NSI-566是一種人脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞系。神經(jīng)干細(xì)胞是哺乳動(dòng)物胎兒發(fā)育過程中沿神經(jīng)軸存在于神經(jīng)上皮中的前體細(xì)胞。NSI-566來源于一個(gè)8周胎齡胎兒的脊髓。

該組織是根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 和食品和藥物管理局 (FDA) 良好組織實(shí)踐指南以及外部獨(dú)立審查委員會(huì)批準(zhǔn)的協(xié)議獲得的。神經(jīng)干細(xì)胞通過分離下頸椎/上胸椎區(qū)域的單片脊髓組織并將其擴(kuò)展為單行來分離。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究

雖然NSI-566神經(jīng)干細(xì)胞系在ALS患者完成的I期和II期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，尚未評(píng)估其安全性、耐受性和支持進(jìn)一步用于SCI患者的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。歷史臨床數(shù)據(jù)表明，損傷后1周穩(wěn)定的完全性SCI (ASIA-A) 患者在損傷水平以下一個(gè)皮節(jié)發(fā)生自發(fā)感覺改善的機(jī)會(huì)不到2%。

在這里，我們報(bào)告了第一批患者的結(jié)果，該患者參加了將神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASIA-A級(jí)胸部SCI患者的損傷部位的I期首次人體臨床試驗(yàn)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性胸椎SCII期臨床試驗(yàn)

共有四名受試者接受了NSI-566脊髓植入術(shù)，術(shù)后隨訪時(shí)間為18至27個(gè)月（表1）。所有受試者都很好地耐受了該程序，在程序后期間沒有嚴(yán)重的不良事件。已收集前瞻性數(shù)據(jù)，包括ISNCSCI評(píng)分、功能和疼痛調(diào)查、SCIM評(píng)分、肌電圖 (EMG)、腦運(yùn)動(dòng)控制評(píng)估 (BMCA) 和系列MRI。還定期監(jiān)測供體特異性HLA抗體的存在。

表1患者特征

表1

注射細(xì)胞方式：使用浮動(dòng)插管技術(shù)在雙側(cè)進(jìn)行3次注射，每位受試者總共進(jìn)行6次注射（注射體積為2×105個(gè)細(xì)胞，每次注射10uL）。

臨床試驗(yàn)一：參與該研究的第一位患者是一名26歲女性（受試者001），在機(jī)動(dòng)車事故后有T8神經(jīng)損傷水平。神經(jīng)干細(xì)胞植入后，ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估顯示，與治療前相比，在6、12和18個(gè)月時(shí)雙側(cè)感覺和運(yùn)動(dòng)改善了兩級(jí)（從T8到T10），在27個(gè)月時(shí)感覺和運(yùn)動(dòng)改善了一級(jí)基線。

此外，BMCA在下肢顯示出新發(fā)展的肌肉對強(qiáng)化動(dòng)作的反應(yīng)。這種改善在細(xì)胞移植后18至27個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，沒有證據(jù)表明在3、12、18或27個(gè)月時(shí)循環(huán)抗供體HLAI類或I類抗體（圖3A-3D）。

圖3大腦運(yùn)動(dòng)控制評(píng)估 (BMCA) 和EMG評(píng)估以識(shí)別自愿或強(qiáng)化機(jī)動(dòng)啟動(dòng)的EMG活動(dòng)

（A和B）自愿或強(qiáng)化機(jī)動(dòng)觸發(fā)的BMCA活動(dòng)的記錄顯示在受試者001（4.4.2016示蹤劑）細(xì)胞移植后18個(gè)月沒有可檢測到的BMCA反應(yīng)。(C和D) 在移植后27個(gè)月進(jìn)行的后續(xù)記錄顯示，在強(qiáng)化操作 (D) 后，小腿三頭肌出現(xiàn)EMG反應(yīng)。在任何一項(xiàng)研究中（C），都沒有注意到左腳踝跖屈或背屈的自主嘗試。與之前的記錄相比，紅色箭頭顯示小腿三頭肌的新活動(dòng)，增強(qiáng)動(dòng)作（頸部屈曲和深呼吸）；水平黑條表示起始標(biāo)記。（E和F）受試者006右側(cè)T6椎旁肌的EMG記錄。與基線記錄相比，在細(xì)胞移植后12個(gè)月記錄了多個(gè)新的運(yùn)動(dòng)單位（紅色箭頭）。（G和H）受試者010的T6和T7椎旁肌的EMG記錄。與基線（12周）記錄相比，在從T7椎旁肌移植細(xì)胞后6個(gè)月和18個(gè)月記錄了一個(gè)新的運(yùn)動(dòng)單元（讀取箭頭）。

臨床試驗(yàn)二：隊(duì)列中的第二位患者是一名33歲男性（受試者006），在摩托車事故后神經(jīng)損傷水平為T7。雖然最初注意到整體ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分沒有變化，但12個(gè)月的EMG分析顯示右側(cè)腹直肌和左側(cè)T6至T8椎旁?。▓D3E和3F）以及EMG期間感覺的發(fā)展有新的自愿活動(dòng)移植后18個(gè)月在雙側(cè)T6和T9之間進(jìn)針。

臨床試驗(yàn)三：該I期試驗(yàn)隊(duì)列中的第三名患者是一名35歲男性（受試者008），他在機(jī)動(dòng)車輛事故后遭受了T2神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在細(xì)胞移植后長達(dá)12個(gè)月內(nèi)，ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分（運(yùn)動(dòng)和感覺）沒有變化（表S3和S5）。

臨床試驗(yàn)四：最后，隊(duì)列中的第四位患者是一名24歲男性（受試者010），在機(jī)動(dòng)車輛事故后具有T5神經(jīng)損傷水平。ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估顯示，在6、12和18個(gè)月的訪視時(shí)，右側(cè)感覺和運(yùn)動(dòng)改善水平（從T5到T6）和左側(cè)感覺和運(yùn)動(dòng)水平得到改善（從T5到T7）基線。功能反應(yīng)包括T6至T7腹壁肌肉組織的雙側(cè)運(yùn)動(dòng)控制的增益。

對于所有患者，觀察到生活質(zhì)量評(píng)分的顯著變化。沒有患者在干細(xì)胞注射后表現(xiàn)出立即或延遲的并發(fā)癥。術(shù)后即刻或后續(xù)成像中沒有出現(xiàn)新的臍帶或軟組織水腫、增強(qiáng)、腫脹或積液區(qū)域。在所有4名患者中，彌散張量成像 (DTI) 顯示損傷部位和損傷部位的頭端/尾端脊髓束的外觀穩(wěn)定，但沒有顯示出重塑或改善纖維束成像的廣泛證據(jù)。圖4）。

圖4MRI頸胸T2矢狀和DTI矢狀序列

(A) 移植后18個(gè)月的患者1（受試者001）（在SCI區(qū)域看到骨髓軟化，移植后沒有骨髓軟化或脊髓空洞癥的擴(kuò)展），（B）受試者2（受試者006）在移植后26個(gè)月(C) 移植后24個(gè)月的患者3 (受試者008)，和 (D) 移植后24個(gè)月的受試者4 (受試者010)。為研究目的進(jìn)行了擴(kuò)散張量成像 (DTI)。在所有四名患者中，DTI成像顯示損傷部位和損傷部位的頭端/尾端脊髓束的外觀穩(wěn)定。

脊髓損傷的病理特征及神經(jīng)干細(xì)胞移植治療基本原理

在過去的3年中，大量的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)測試了脊髓移植細(xì)胞的治療效力，目的是恢復(fù)創(chuàng)傷引起的功能喪失。

基于已知的SCI病理生理學(xué)，其特征是

(1) 損傷部位的節(jié)段性神經(jīng)元喪失，

(2) 下行軸突脫髓鞘和相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)性喪失，

(3)以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成減少，增加且持久炎癥、細(xì)胞替代療法和用于治療的特定細(xì)胞來源可分為三個(gè)主要類別。

首先是旨在通過植入少突膠質(zhì)細(xì)胞型細(xì)胞來恢復(fù)局部軸突髓鞘的研究。

其次，采用了神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生細(xì)胞的植入。在這些研究中，例如，在大鼠和靈長類SCI模型中，植入BDNF或產(chǎn)生NGF的成纖維細(xì)胞已被證明可以促進(jìn)軸突發(fā)芽并促進(jìn)功能恢復(fù)。

第三，廣泛使用了產(chǎn)生神經(jīng)元的神經(jīng)前體（例如我們目前I期研究中使用的NSI-566系）的移植。這些研究的主要目標(biāo)是在脊髓損傷部位重建區(qū)域神經(jīng)元池，以便 (1) 通過移植神經(jīng)元和宿主剩余神經(jīng)元之間新建立的突觸恢復(fù)局部節(jié)段神經(jīng)元回路， (2) 以及提供額外的神經(jīng)元靶標(biāo)，用于在發(fā)芽的創(chuàng)傷性下降運(yùn)動(dòng)軸突之間重建新的突觸接觸。

慢性SCI患者進(jìn)行脊髓細(xì)胞注射的技術(shù)和脊髓注射系統(tǒng)

先前報(bào)道了幾項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)，用于測試脊髓移植的不同細(xì)菌來源的人體細(xì)胞在圍急性期或慢性脊柱創(chuàng)傷患者中的安全性。

首先，已使用手持式微型注射器將免疫激活的自體外周血巨噬細(xì)胞經(jīng)脊髓內(nèi)移植到急性SCI患者的脊髓中。

其次，Féron等人研究了嗅鞘細(xì)胞植入的影響，并假設(shè)這些細(xì)胞可能促進(jìn)軸突再生。從自體嗅黏膜組織中分離和培養(yǎng)的細(xì)胞被移植到12名慢性ASIA-A患者體內(nèi)。在3年的隨訪中，未發(fā)現(xiàn)因治療導(dǎo)致的功能改善或不良反應(yīng)。

第三，將自體骨髓來源的單個(gè)核細(xì)胞椎管內(nèi)注射到9名慢性ASIA-A患者的損傷區(qū)域。未見并發(fā)癥。

總的來說，這些初步的臨床研究已經(jīng)確定了在急性或慢性脊柱創(chuàng)傷患者中進(jìn)行脊髓細(xì)胞輸送程序的可行性。

結(jié)論和未來方向

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，四名T2-T12SCI受試者接受了包括移除脊柱器械、椎板切除術(shù)和硬腦膜切開術(shù)的治療，然后是六次中線雙側(cè)立體定向NSI-566細(xì)胞注射。所有受試者都很好地耐受了該程序，并且迄今為止沒有嚴(yán)重的不良事件（移植后18-27個(gè)月）。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分檢測到一到兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)改善水平。我們的結(jié)果支持將NSI-566移植到SCI部位的安全性，并且在三個(gè)受試者中潛在功效的早期跡象需要在劑量遞增研究中進(jìn)一步探索神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)。

鞘內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞移植治療是安全的，可以改善大多數(shù)不完全脊髓損傷患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

NSI-566神經(jīng)干細(xì)胞系：NSI-566是一種人脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞系。神經(jīng)干細(xì)胞是哺乳動(dòng)物胎兒發(fā)育過程中沿神經(jīng)軸存在于神經(jīng)上皮中的前體細(xì)胞。NSI-566來源于一個(gè)8周胎齡胎兒的脊髓。

該組織是根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 和食品和藥物管理局 (FDA) 良好組織實(shí)踐指南以及外部獨(dú)立審查委員會(huì)批準(zhǔn)的協(xié)議獲得的。神經(jīng)干細(xì)胞通過分離下頸椎/上胸椎區(qū)域的單片脊髓組織并將其擴(kuò)展為單行來分離。

該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov上注冊作為NCT01772810。

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