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神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的人體I期研究

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年05月14日 03:59

目前針對慢性脊髓損傷 (SCI) 的藥物或物理康復(fù)療法有限，主要集中在調(diào)節(jié)與慢性SCI相關(guān)的癥狀，如疼痛和/或肌肉痙攣。除了旨在優(yōu)化損傷下方皮節(jié)運動控制的神經(jīng)轉(zhuǎn)移程序外，不存在可導(dǎo)致慢性脊柱創(chuàng)傷患者的運動或感覺功能臨床相關(guān)改善的療法。

在過去的3年中，大量臨床前數(shù)據(jù)表明，基于細胞替代的療法對治療各種脊髓神經(jīng)退行性疾病具有有益的功能效應(yīng)。在大多數(shù)實驗中多數(shù)采用多能神經(jīng)前體 (NPC) 來源于動物或人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng) (FT) 、胚胎干細胞 (ESC)，或誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC)已用于體內(nèi)脊髓移植，導(dǎo)致有絲分裂后神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的數(shù)量因NPC來源而異。由于FT衍生的NPC已確定的譜系潛力和缺乏畸胎瘤形成，它們具有最有利的安全性。

NSI-566系是FDA授權(quán)進行臨床試驗的人類神經(jīng)干細胞系。

NSI-566神經(jīng)干細胞系：NSI-566是一種人脊髓源性神經(jīng)干細胞系。神經(jīng)干細胞是哺乳動物胎兒發(fā)育過程中沿神經(jīng)軸存在于神經(jīng)上皮中的前體細胞。NSI-566來源于一個8周胎齡胎兒的脊髓。

該組織是根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 和食品和藥物管理局 (FDA) 良好組織實踐指南以及外部獨立審查委員會批準的協(xié)議獲得的。神經(jīng)干細胞通過分離下頸椎/上胸椎區(qū)域的單片脊髓組織并將其擴展為單行來分離。

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神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究

雖然NSI-566神經(jīng)干細胞系在ALS患者完成的I期和II期臨床試驗中顯示出良好的安全性，尚未評估其安全性、耐受性和支持進一步用于SCI患者的概念驗證數(shù)據(jù)。歷史臨床數(shù)據(jù)表明，損傷后1周穩(wěn)定的完全性SCI (ASIA-A) 患者在損傷水平以下一個皮節(jié)發(fā)生自發(fā)感覺改善的機會不到2%。

在這里，我們報告了第一批患者的結(jié)果，該患者參加了將神經(jīng)干細胞產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASIA-A級胸部SCI患者的損傷部位的I期首次人體臨床試驗。

神經(jīng)干細胞移植治療慢性胸椎SCII期臨床試驗

共有四名受試者接受了NSI-566脊髓植入術(shù)，術(shù)后隨訪時間為18至27個月（表1）。所有受試者都很好地耐受了該程序，在程序后期間沒有嚴重的不良事件。已收集前瞻性數(shù)據(jù)，包括ISNCSCI評分、功能和疼痛調(diào)查、SCIM評分、肌電圖 (EMG)、腦運動控制評估 (BMCA) 和系列MRI。還定期監(jiān)測供體特異性HLA抗體的存在。

表1患者特征

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表1

注射細胞方式：使用浮動插管技術(shù)在雙側(cè)進行3次注射，每位受試者總共進行6次注射（注射體積為2×105個細胞，每次注射10uL）。

臨床試驗一：參與該研究的第一位患者是一名26歲女性（受試者001），在機動車事故后有T8神經(jīng)損傷水平。神經(jīng)干細胞植入后，ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示，與治療前相比，在6、12和18個月時雙側(cè)感覺和運動改善了兩級（從T8到T10），在27個月時感覺和運動改善了一級基線。

此外，BMCA在下肢顯示出新發(fā)展的肌肉對強化動作的反應(yīng)。這種改善在細胞移植后18至27個月內(nèi)出現(xiàn)，沒有證據(jù)表明在3、12、18或27個月時循環(huán)抗供體HLAI類或I類抗體（圖3A-3D）。

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圖3大腦運動控制評估 (BMCA) 和EMG評估以識別自愿或強化機動啟動的EMG活動

（A和B）自愿或強化機動觸發(fā)的BMCA活動的記錄顯示在受試者001（4.4.2016示蹤劑）細胞移植后18個月沒有可檢測到的BMCA反應(yīng)。(C和D) 在移植后27個月進行的后續(xù)記錄顯示，在強化操作 (D) 后，小腿三頭肌出現(xiàn)EMG反應(yīng)。在任何一項研究中（C），都沒有注意到左腳踝跖屈或背屈的自主嘗試。與之前的記錄相比，紅色箭頭顯示小腿三頭肌的新活動，增強動作（頸部屈曲和深呼吸）；水平黑條表示起始標記。（E和F）受試者006右側(cè)T6椎旁肌的EMG記錄。與基線記錄相比，在細胞移植后12個月記錄了多個新的運動單位（紅色箭頭）。（G和H）受試者010的T6和T7椎旁肌的EMG記錄。與基線（12周）記錄相比，在從T7椎旁肌移植細胞后6個月和18個月記錄了一個新的運動單元（讀取箭頭）。

臨床試驗二：隊列中的第二位患者是一名33歲男性（受試者006），在摩托車事故后神經(jīng)損傷水平為T7。雖然最初注意到整體ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評分沒有變化，但12個月的EMG分析顯示右側(cè)腹直肌和左側(cè)T6至T8椎旁肌（圖3E和3F）以及EMG期間感覺的發(fā)展有新的自愿活動移植后18個月在雙側(cè)T6和T9之間進針。

臨床試驗三：該I期試驗隊列中的第三名患者是一名35歲男性（受試者008），他在機動車輛事故后遭受了T2神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在細胞移植后長達12個月內(nèi)，ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評分（運動和感覺）沒有變化（表S3和S5）。

臨床試驗四：最后，隊列中的第四位患者是一名24歲男性（受試者010），在機動車輛事故后具有T5神經(jīng)損傷水平。ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示，在6、12和18個月的訪視時，右側(cè)感覺和運動改善水平（從T5到T6）和左側(cè)感覺和運動水平得到改善（從T5到T7）基線。功能反應(yīng)包括T6至T7腹壁肌肉組織的雙側(cè)運動控制的增益。

對于所有患者，觀察到生活質(zhì)量評分的顯著變化。沒有患者在干細胞注射后表現(xiàn)出立即或延遲的并發(fā)癥。術(shù)后即刻或后續(xù)成像中沒有出現(xiàn)新的臍帶或軟組織水腫、增強、腫脹或積液區(qū)域。在所有4名患者中，彌散張量成像 (DTI) 顯示損傷部位和損傷部位的頭端/尾端脊髓束的外觀穩(wěn)定，但沒有顯示出重塑或改善纖維束成像的廣泛證據(jù)。圖4）。

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圖4MRI頸胸T2矢狀和DTI矢狀序列

(A) 移植后18個月的患者1（受試者001）（在SCI區(qū)域看到骨髓軟化，移植后沒有骨髓軟化或脊髓空洞癥的擴展），（B）受試者2（受試者006）在移植后26個月(C) 移植后24個月的患者3 (受試者008)，和 (D) 移植后24個月的受試者4 (受試者010)。為研究目的進行了擴散張量成像 (DTI)。在所有四名患者中，DTI成像顯示損傷部位和損傷部位的頭端/尾端脊髓束的外觀穩(wěn)定。

脊髓損傷的病理特征及神經(jīng)干細胞移植治療基本原理

在過去的3年中，大量的實驗研究已經(jīng)測試了脊髓移植細胞的治療效力，目的是恢復(fù)創(chuàng)傷引起的功能喪失。

基于已知的SCI病理生理學(xué)，其特征是

(1) 損傷部位的節(jié)段性神經(jīng)元喪失，

(2) 下行軸突脫髓鞘和相關(guān)的信號傳導(dǎo)性喪失，

(3)以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成減少，增加且持久炎癥、細胞替代療法和用于治療的特定細胞來源可分為三個主要類別。

首先是旨在通過植入少突膠質(zhì)細胞型細胞來恢復(fù)局部軸突髓鞘的研究。

其次，采用了神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生細胞的植入。在這些研究中，例如，在大鼠和靈長類SCI模型中，植入BDNF或產(chǎn)生NGF的成纖維細胞已被證明可以促進軸突發(fā)芽并促進功能恢復(fù)。

第三，廣泛使用了產(chǎn)生神經(jīng)元的神經(jīng)前體（例如我們目前I期研究中使用的NSI-566系）的移植。這些研究的主要目標是在脊髓損傷部位重建區(qū)域神經(jīng)元池，以便 (1) 通過移植神經(jīng)元和宿主剩余神經(jīng)元之間新建立的突觸恢復(fù)局部節(jié)段神經(jīng)元回路， (2) 以及提供額外的神經(jīng)元靶標，用于在發(fā)芽的創(chuàng)傷性下降運動軸突之間重建新的突觸接觸。

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慢性SCI患者進行脊髓細胞注射的技術(shù)和脊髓注射系統(tǒng)

先前報道了幾項 I 期臨床試驗，用于測試脊髓移植的不同細菌來源的人體細胞在圍急性期或慢性脊柱創(chuàng)傷患者中的安全性。

首先，已使用手持式微型注射器將免疫激活的自體外周血巨噬細胞經(jīng)脊髓內(nèi)移植到急性SCI患者的脊髓中。

其次，Féron等人研究了嗅鞘細胞植入的影響，并假設(shè)這些細胞可能促進軸突再生。從自體嗅黏膜組織中分離和培養(yǎng)的細胞被移植到12名慢性ASIA-A患者體內(nèi)。在3年的隨訪中，未發(fā)現(xiàn)因治療導(dǎo)致的功能改善或不良反應(yīng)。

第三，將自體骨髓來源的單個核細胞椎管內(nèi)注射到9名慢性ASIA-A患者的損傷區(qū)域。未見并發(fā)癥。

總的來說，這些初步的臨床研究已經(jīng)確定了在急性或慢性脊柱創(chuàng)傷患者中進行脊髓細胞輸送程序的可行性。

結(jié)論和未來方向

在這項臨床試驗中，四名T2-T12SCI受試者接受了包括移除脊柱器械、椎板切除術(shù)和硬腦膜切開術(shù)的治療，然后是六次中線雙側(cè)立體定向NSI-566細胞注射。所有受試者都很好地耐受了該程序，并且迄今為止沒有嚴重的不良事件（移植后18-27個月）。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運動和感覺評分檢測到一到兩個神經(jīng)系統(tǒng)改善水平。我們的結(jié)果支持將NSI-566移植到SCI部位的安全性，并且在三個受試者中潛在功效的早期跡象需要在劑量遞增研究中進一步探索神經(jīng)干細胞移植技術(shù)。

鞘內(nèi)注射神經(jīng)干細胞移植治療是安全的，可以改善大多數(shù)不完全脊髓損傷患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

該試驗已在ClinicalTrials.gov上注冊作為NCT01772810。

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