近年來，干細胞移植技術在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應用不斷在探討，2022年，《biology》醫(yī)學雜志刊發(fā)了《干細胞移植治療和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。含F(xiàn)狀和未來展望》。

這篇文章總要綜述突出了神經(jīng)系統(tǒng)疾病可用治療選擇的范圍，特別是干細胞移植治療，這提供了新的希望。例如干細胞移植治療。個體神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療與不同的病理生理條件相關，因此移植治療必須在風險最小的最佳條件下進行。憑借出色的動物模型和人體試驗中的小規(guī)模觀察，干細胞移植的前景與日俱增。干細胞療法提供了支持合理治療目的的令人滿意的數(shù)據(jù)。

神經(jīng)退行性疾病是一個全球性的健康問題，治療選擇不足，無法恢復受損的神經(jīng)系統(tǒng)。隨著技術的進步，健康科學家繼續(xù)尋找治療神經(jīng)退行性疾病的新方法。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞丟失或受傷可導致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展，包括帕金森病、中風和多發(fā)性硬化癥。

導致神經(jīng)退行性疾病的主要因素是什么？

衰老？

衰老是一種生物學現(xiàn)象，在人類中，衰老通常與不良生理問題有關，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。由于阻止軸突修復的抑制性微環(huán)境的生長，較老的神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元再生能力較差。目前的研究旨在推廣基于細胞的替代方法，包括一些已經(jīng)在有限的臨床試驗中測試過的方法。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為三種主要類型：

①與特定大腦區(qū)域神經(jīng)元丟失相關的疾病，例如帕金森病 (PD) 和多發(fā)性硬化癥 (MS)；

②與急性損傷后的神經(jīng)元丟失有關的疾病，例如中風；

③以及與細胞功能受損相關的疾病，例如癲癇。

導致大腦異常發(fā)展的病因通常是多因素的，包括衰老、環(huán)境因素、慢性壓力、創(chuàng)傷性腦損傷和基因突變，例如在淀粉樣前體蛋白 (APP)、早老素-1和-2中發(fā)現(xiàn)的基因突變，或載脂蛋白E (ApoE)，它們都與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關。

應用治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的各種干細胞的特性

胚胎干細胞和誘導多能干細胞：胚胎SCs (ESCs；圖1) 長期以來一直用于許多神經(jīng)退行性移植模型。2002年，Isacson證明未分化的小鼠ESC可以整合到大鼠PD 模型的紋狀體中，分化為多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元，并恢復運動功能的喪失。

圖1. 不同類型的干細胞

在神經(jīng)病理學的動物模型中，iPSC和ESC之間的相似性使得這兩種細胞類型都非常適合類似的應用。人類iPSC已被證明可以分化為DA前體細胞并重新定位到PD嚙齒動物模型的黑質(zhì)中，在那里它們長期進一步發(fā)展為DA神經(jīng)元并融入腦實質(zhì)。然而，與ESC相比，iPSC呈現(xiàn)出更顯著的DA神經(jīng)元特異性標志物表達水平，這表明 iPSC相關療法可能代表了發(fā)展PD特異性治療的可行途徑。

多能干細胞作為細胞替代品的重要性：人類iPSC是產(chǎn)生蛋白質(zhì)特異性和疾病特異性多能細胞的重要來源。將分化的iPSCs用于神經(jīng)退行性疾病的體外研究代表了一種有希望的方法來了解驅(qū)動這些疾病的機制，因為原代人類神經(jīng)元不容易用于實驗（圖2）。

圖2. 多能干細胞作為細胞替代品

基于細胞的分析，包括MSC的使用，已經(jīng)在臨床前和臨床上進行了檢查。許多SC療法被認為是通過用健康的神經(jīng)元代替退化的神經(jīng)元來治療疾?。▓D3）。

圖3. 帕金森病的干細胞分析

神經(jīng)干細胞：在妊娠9.5到12周之間，人類胚胎的端腦和間腦包含具有基礎SCs的所有屬性的細胞。它們以足夠快的速度繁殖，可用于治療患有各種疾病的人類患者。這些細胞能夠分化成神經(jīng)元（具有生理電活動）、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，類似于觀察到的嚙齒動物神經(jīng)干細胞的能力。

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的動物模型已經(jīng)用NSCs得到了有效的治療。

間充質(zhì)干細胞：間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 可以從各種分化組織中分離出來，包括脂肪、韌帶、骨髓基質(zhì)細胞、牙髓、皮膚和胎兒附件。與ESCs或iPSCs相比，MSCs有一些缺點；例如，在體外和體內(nèi)移植后，隨著年齡的增長，MSCs的數(shù)量減少、增殖能力下降和分化能力下降。迄今為止，尚未報道MSCs自由分化的能力，2005年發(fā)表的一份報告最終在2010年被撤回。

骨髓間充質(zhì)干細胞：骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）可在體內(nèi)分化成脂肪、韌帶、骨和大多數(shù)骨髓中發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)細胞，在保護造血干細胞、調(diào)節(jié)造血微環(huán)境、根深蒂固的骨再生和生長方面發(fā)揮著重要作用。心肌梗塞 (MI) 會導致長期的心肌細胞損傷。由于其多能分化潛能、最小的免疫原性和出色的可轉(zhuǎn)移性，BMSCs可作為治療心血管疾病的合適種子細胞。

臍帶血干細胞：體外研究表明，臍帶血（UCB）-MSCs具有廣泛的文化記憶，可以大規(guī)模開發(fā)，不發(fā)生衰老，影響更顯著。然而，UCB-MSCs的成骨潛力低于BMSCs。與BMSCs相比，UCB-MSCs的潛在用途仍然存在爭議，并且這些細胞尚未在體內(nèi)進行評估以用于骨恢復。最廣為人知的兒童癱瘓原因是腦癱，目前尚無治愈方法。目前臨床試驗正在探索UCB-MSCs在治療兒童腦癱性癱瘓中的應用。盡管將UCB-MSCs用于神經(jīng)保護和神經(jīng)再生目的令人難以置信。

移植干細胞在神經(jīng)再生中的新機制

移植細胞對身體的影響很多，可歸因于多種因素，包括為內(nèi)源性細胞提供支持的新細胞的整合和免疫調(diào)節(jié)作用。將移植物衍生的神經(jīng)元成功整合到宿主網(wǎng)絡中可以修復受損的大腦區(qū)域并恢復行為異常。在腦移植手術后觀察到的患者行為恢復被假設是由于大腦內(nèi)建立了新的突觸連接。

在一項涉及PD患者的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，移植后24年，檢測到移植物衍生的DA神經(jīng)元特異性神經(jīng)肽揭示了殼核的神經(jīng)支配。神經(jīng)膠質(zhì)損傷與各種疾病有關，包括中風、MS和阿爾茨海默病 (AD)，并且已經(jīng)檢查了這些細胞的替代，具有顯著的陽性結(jié)果（在“神經(jīng)膠質(zhì)細胞移植”部分中有更詳細的描述）。移植細胞可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF））來支持宿主神經(jīng)元的存活和恢復。已知可促進宿主神經(jīng)元存活并促進移植細胞存活、遷移和分化 。

另一個關鍵的治療機制涉及移植的SC與大腦中免疫系統(tǒng)之間的相互作用。一些研究表明，SC移植可減少神經(jīng)炎癥，導致神經(jīng)元死亡。

干細胞療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進展

多發(fā)性硬化癥HSCT的患者選擇

造血干細胞移植（aHSCT）代表了研究最全面的綜合疾病改善療法 (DMT)，具有有限的毒性。aHSCT主要用于治療MS，作為一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)療法，得到大量科學證據(jù)的支持；但是，必須耐受aHSCT才能有效。已經(jīng)描述了對年輕患者的有利影響，包括更短的病程、更好的擴展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS) 評分、炎癥性疾病的持續(xù)性降低以及其他合并癥的缺乏。進展評估必須評估進展和妥協(xié)，例如損傷穩(wěn)定的回歸或新神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。

aHSCT在患有RRMS的受試者中比患有SPMS或PPMS的受試者更有效。

干細胞療法治療阿爾茨海默病

各種干細胞已被探索用于治療目的，包括ESCs、iPSCs、BMSCs 和ADMSCs。源自SCs的神經(jīng)元可以整合到宿主大腦的現(xiàn)有神經(jīng)網(wǎng)絡中。在動物模型中，SC移植會導致乙酰膽堿水平升高，從而增強認知和記憶力。ESC衍生的NPC可分化為星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元。人類iPSCs是由皮膚細胞產(chǎn)生的，可以分化成神經(jīng)細胞。一項研究表明，由家族性AD患者的成纖維細胞產(chǎn)生的iPSC可以分化為神經(jīng)元并增加淀粉樣蛋白β (Aβ42) 的唾液水平。

此外，γ-分泌酶抑制劑受到多樣化神經(jīng)元產(chǎn)生的粘液中的Aβ的影響，這表明這些神經(jīng)元在用γ-分泌酶抑制劑治療時具有生理反饋反應。

表1. 用于治療阿爾茨海默病的干細胞療法的臨床試驗

用于治療ALS的干細胞：當前發(fā)展

ALS是一種以嚴重運動神經(jīng)元退化為特征的神經(jīng)退行性疾病，導致癥狀包括肌肉退化、虛弱、肌束顫和痙攣。ALS是世界上最普遍的運動神經(jīng)元退行性疾病，由于運動神經(jīng)元逐漸喪失和骨骼肌無力，尤其是負責呼吸的肌肉，患者往往會在發(fā)病后3至5年內(nèi)死亡，從而導致ALS引起的死亡。

鑒于SC具有卓越的可塑性和分化成各種神經(jīng)元譜系的能力，一種有希望的ALS替代療法是SC療法。因此，SCs代表了細胞替代的寶貴來源。當局部或全身移植時，干細胞可以遷移到與疾病相關的位點以發(fā)揮治療作用。幾種干細胞可用于改變現(xiàn)代細胞療法中的疾病病理生理學，包括減緩或阻止疾病進展，可能是通過為周圍細胞提供防御因子。

移植神經(jīng)干細胞治療腦缺血性中風

缺血性中風是導致死亡和受傷的常見原因，沒有可用的治療方法。SC移植代表了一種潛在的治療途徑，因為中風會導致不可逆的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)組織損傷。

神經(jīng)干細胞（NSCs）是一種獨特的干細胞群，僅在CNS中形成，可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，可以彌補內(nèi)源性神經(jīng)元的缺陷，提高炎癥微環(huán)境中的細胞存活率。

在缺血性中風的體外和體內(nèi)模型中，Sun等人研究了源自兩種SCs、NSCs和hiPSC衍生的心肌細胞的外泌體的抗缺血作用。

體外缺血性損傷由原代小鼠星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元細胞中的氧葡萄糖剝奪 (OGD) 誘導，然后進行外泌體治療。在OGD暴露的星形膠質(zhì)細胞中，NSC衍生的外泌體提供了實質(zhì)性的保護?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，從無細胞治療方法中獲得的SC衍生外泌體可用于治療中風相關損傷。用于治療缺血性和出血性中風模型的細胞移植分析如表2所示。

表2. 缺血性和出血性中風模型中的細胞移植醫(yī)療分析

中風臨床試驗中的干細胞移植

探索干細胞移植治療中風療效的個別實驗正在進行中。最近的研究證實，成功移植到中風受損大腦區(qū)域的人類神經(jīng)元細胞在單個患者的初始移植后可存活長達2年。在PD患者中進行的其他細胞移植研究已經(jīng)注意到移植后移植細胞的存活時間長達14年 。

干細胞移植需要在轉(zhuǎn)化為實際臨床應用之前進行額外的研究。開發(fā)基于干細胞的中風治療范式需要專家、臨床醫(yī)生、管理人員和行業(yè)代表通過臨床前和臨床評估建立指南。2009年制定了一套基于干細胞研究的基本指南，隨后在2011年初進行了更新。對現(xiàn)有中風治療干細胞研究的分析提高了臨床轉(zhuǎn)化治療策略出現(xiàn)的可能性。使用干細胞療法治療中風的臨床試驗見表3。

表3. 使用干細胞治療的中風臨床試驗

干細胞在神經(jīng)炎癥中的神經(jīng)保護作用

神經(jīng)系統(tǒng)問題會擾亂大腦和脊髓的正常功能，是全球死亡和殘疾的主要原因。言語、記憶、感覺運動和自主神經(jīng)功能都受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的影響，這會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。SCs 在神經(jīng)炎癥中的神經(jīng)保護作用見表4。

表4. 重要的神經(jīng)炎癥介質(zhì)

細胞移植的成功及其治療神經(jīng)炎癥的功效取決于幾個參數(shù)，包括給藥途徑、劑量和時間，但使用的細胞類型是最重要的。

重要的是，干細胞療法提供了一種特別適合對抗急性和慢性炎癥的治療模式。慢性干細胞療法旨在通過刺激血管生成、神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸發(fā)生等再生機制來激活大腦再生和再灌注。它可以恢復大腦基礎設施，例如BBB，并隔離炎癥損傷，例如氧化應激和線粒體損傷。

干細胞療法有可能通過緩和內(nèi)源性神經(jīng)炎癥和刺激神經(jīng)再支配來支持受損的大腦從缺血性或出血性事件中愈合，從而解決神經(jīng)炎癥患者已知的亞急性和慢性治療中令人震驚的陰郁真空。

在阿爾茨海默病動物模型中，移植的NSC可減少神經(jīng)炎癥、增加神經(jīng)發(fā)生并恢復認知能力。此外，NSC植入減少了NSC和內(nèi)皮細胞之間的交叉通訊。因此，基于NSC的阿爾茨海默病治療可以提供最佳的神經(jīng)微環(huán)境，以防止神經(jīng)退行性變并確保成熟神經(jīng)元的存活。

MSC移植到AD模型中通過改變神經(jīng)炎癥、促進內(nèi)源性海馬神經(jīng)發(fā)生、減少神經(jīng)細胞凋亡和增強信號通路顯示出神經(jīng)保護潛力。例如，將骨髓來源的MSCs (BM-MSCs) 移植到小鼠AD模型中，可以減少神經(jīng)炎癥并改善神經(jīng)病理學和認知能力。

Neelam K. Venkataramana及其同事進行的一項研究表明，干細胞具有有益的作用。7名PD患者，年齡22至62歲，平均病程14.7-7.56年，參加了單劑量、單側(cè)自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植（BM-MSCs）的前瞻性、非對照試點研究。經(jīng)過36個月的隨訪，7名患者中有3名的統(tǒng)一帕金森病評定量表 (UPDRS) 評分顯著提高了38%。

干細胞療法可能能夠幫助ALS患者更長壽。這是通過干細胞專門研究特定支持細胞如星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞（中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細胞）的能力來實現(xiàn)的。這些支持細胞可能會阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)中運動神經(jīng)元的退化。

關于基于hESC的療法的倫理問題和安全問題

人類胚胎干細胞 (hESC) 源自植入前胚胎的多能內(nèi)細胞團。八聚體限制記錄因子3/4 (OCT3/4)、階段明確缺乏抗原3和4（SSEA-3和SSEA-4）、TRA-1-60、TRA-1-81和酸中和劑磷酸酶代表標準多能SC標記，與增強的端粒酶發(fā)育水平和正常核型相關。在體外和體內(nèi)條件下，hESC可以發(fā)育成三個胚層（內(nèi)胚層、中胚層和外胚層）和任何細胞類型中的任何一個。隨著細胞替代技術的改進，hESC有望最終治療人類疾病。

細胞移植的手術安全性

ALS患者的受損脊髓可以耐受連續(xù)顯微注射到頸椎和胸腰椎區(qū)域。患有超越性延髓ALS或持續(xù)免疫抑制的患者可能容易受到圍手術期風險增加的影響。

此外，定期臨床前檢查有望創(chuàng)造

（1）確定使用免疫抑制劑的必要性的能力，

（2）配備區(qū)分植入后植入、局限性和功效的成像方式，以及

（3）改進識別同種異體的方法人類接受者的脊髓中的人類移植物。我們最近獲得了FDA的批準，可以進入II期初步試驗，該試驗將確定毒性極限并確ALS脊髓的耐力極限。

此外，本研究將評估可以承受的可修改治療參數(shù)的范圍（例如，輸液次數(shù)、輸液部位、輸送的完整部分）。當表征時，由此產(chǎn)生的多隊列初步研究將評估最佳程序和這種治療方法的可行性。ALS脊髓可以作為確定脊髓彈性的理想環(huán)境，同時確定提供基于SC的治療的最佳方法并評估表明成功植入的體征和癥狀。長期目標將集中于臨床批準一種聚焦顯微注射方法，以將基于SC的療法應用于廣泛的脊髓疾病。

優(yōu)化神經(jīng)干細胞移植的治療效果

盡管臨床前研究已經(jīng)證實NSC移植治療缺血性卒中的有效性和安全性，但仍有一些爭論點。NSC在體內(nèi)的植入和存活率低于5%，這表明在將這種方法轉(zhuǎn)化為臨床應用之前應解決各種問題。必須優(yōu)化的關鍵問題包括移植后的體內(nèi)能力和NSC分化。

內(nèi)源性和外源性NSC比體內(nèi)的神經(jīng)元更容易分化成神經(jīng)膠質(zhì)細胞。不同的研究試圖通過許多方法在蛋白質(zhì)水平上調(diào)整NSC的含量，例如病毒轉(zhuǎn)染、熱預處理、抗體處理和細胞因子處理，以確定這些效應中的任何一種是否可以將分化轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元。

結(jié)論

干細胞移植技術為很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來了新的方法，除了細胞替代之外，干細胞通過免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)作用、神經(jīng)保護或血管發(fā)生的刺激都有一定的臨床應用價值。這種細胞療法代表了一種潛在的途徑，患者最終可能通過該途徑獲得過上更正常生活的能力。

目前全球都在努力建立監(jiān)管準則和標準，以確?；颊叩陌踩Ｔ诓痪玫膶?，干細胞療法將對人類健康產(chǎn)生重大影響。

參考資料：

Biology 2022, 11(1), 147; https://doi.org/10.3390/biology11010147

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/17/10138/htm

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