來(lái)源：生物谷原創(chuàng) 2025-04-24 09:56

在癌癥治療領(lǐng)域，一場(chǎng)跨越二十年的科學(xué)接力正醞釀著革命性突破。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自蒙特利爾大學(xué)和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員成功地創(chuàng)造了更有效的免疫細(xì)胞，可以在不損害健康組織的情況下對(duì)抗癌癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Cell雜志上。

論文共同通訊作者、蒙特利爾大學(xué)生物化學(xué)與分子醫(yī)學(xué)系Paul Fran?ois教授說(shuō)，“這個(gè)故事可以追溯到近20年前。我主要是想為生物學(xué)中發(fā)生的事情建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型，以提高我們對(duì)它的理解?！?/p>

2005年，蒙特利爾大學(xué)理論生物學(xué)家Paul Fran?ois教授在參加美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Grégoire Altan-Bonnet博士的免疫研討會(huì)時(shí)，被一個(gè)基礎(chǔ)問(wèn)題深深困擾："T細(xì)胞如何通過(guò)簡(jiǎn)單受體實(shí)現(xiàn)復(fù)雜決策？" 這場(chǎng)思想碰撞催生了長(zhǎng)達(dá)二十年的跨學(xué)科合作。

研究團(tuán)隊(duì)整合Altan-Bonnet實(shí)驗(yàn)室的高通量機(jī)器人平臺(tái)（單日可分析>104個(gè)T細(xì)胞-靶細(xì)胞互作事件）與Fran?ois教授團(tuán)隊(duì)的多尺度數(shù)學(xué)模型，首次揭示T細(xì)胞受體（TCR）的雙向調(diào)控奧秘："TCR不僅是免疫應(yīng)答的加速踏板，更可化身精準(zhǔn)剎車(chē)系統(tǒng)。"

免疫系統(tǒng)柔道

近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞免疫療法（使用嵌合抗原受體）已經(jīng)徹底改變了對(duì)抗癌癥的斗爭(zhēng)。與其他工具（化療、放療）相結(jié)合，這種新型療法重編程患者的T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)士”）來(lái)攻擊癌細(xì)胞?！斑@有點(diǎn)像免疫系統(tǒng)柔道，”Fran?ois教授說(shuō)。

在實(shí)驗(yàn)室中，通過(guò)添加合成嵌合抗原受體（CAR）對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾。這種受體促使T細(xì)胞主動(dòng)破壞癌細(xì)胞，盡管其識(shí)別腫瘤的機(jī)制不是很精確，因此經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞也經(jīng)常攻擊健康組織。

Fran?ois教授解釋道，“CAR-T細(xì)胞攻擊卵巢腫瘤，但也會(huì)破壞患者的健康組織，尤其是肺部。因此當(dāng)它們?cè)诠舭┌Y的同時(shí)，引發(fā)的過(guò)度反應(yīng)或會(huì)殺死患者。”

如何讓免疫細(xì)胞學(xué)會(huì)"溫柔以待"

那么，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)反應(yīng)的最佳方法是什么？研究團(tuán)隊(duì)充分利用了T細(xì)胞中天然存在的受體——T細(xì)胞受體（TCR），其中TCR可以通過(guò)識(shí)別不同的細(xì)胞表面蛋白來(lái)區(qū)分健康細(xì)胞和癌細(xì)胞。但是以往的研究表明，TCR在對(duì)抗腫瘤方面并不是很有效。

盡管如此，研究團(tuán)隊(duì)還是成功地將這兩種策略混合在一起，設(shè)計(jì)出了包含TCR的CAR-T細(xì)胞。通過(guò)數(shù)學(xué)建模，他們發(fā)現(xiàn)：當(dāng)TCR與健康細(xì)胞表面蛋白弱結(jié)合時(shí)，會(huì)激活抑制信號(hào)抵消CAR的攻擊指令；而與癌細(xì)胞強(qiáng)結(jié)合時(shí)則增強(qiáng)殺傷力。基于此原理開(kāi)發(fā)的"拮抗強(qiáng)制制動(dòng)系統(tǒng)"（AEBS），使免疫細(xì)胞能在腫瘤微環(huán)境中精準(zhǔn)切換"戰(zhàn)斗模式"與"保護(hù)模式"。

在人源化實(shí)體瘤小鼠模型中，新型雙TCR/CAR T細(xì)胞展現(xiàn)驚人表現(xiàn)：這些雙TCR/CAR T細(xì)胞在抗癌效果上比傳統(tǒng)CAR T細(xì)胞提升了50%，同時(shí)對(duì)健康組織的毒性降低了90%！"我們首次證明，利用受體間的天然抑制對(duì)話，能讓免疫系統(tǒng)像外科醫(yī)生一樣精準(zhǔn)切割腫瘤。"研究團(tuán)隊(duì)興奮地指出。

這項(xiàng)研究不僅解答了二十年前的理論猜想，更將數(shù)學(xué)模型轉(zhuǎn)化為可專利的治療方案。團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)專利申請(qǐng)并規(guī)劃臨床試驗(yàn)，有望為實(shí)體瘤患者帶來(lái)安全有效的治療選擇。"我們用數(shù)學(xué)語(yǔ)言教會(huì)免疫系統(tǒng)分辨敵人與朋友，這或許是精準(zhǔn)醫(yī)療的終極形態(tài)。"Fran?ois教授展望道。

這項(xiàng)研究標(biāo)志著癌癥免疫療法進(jìn)入"智能調(diào)控時(shí)代"，為解決CAR-T療法的"精準(zhǔn)性-效力"悖論提供了全新范式。當(dāng)數(shù)學(xué)遇見(jiàn)免疫學(xué)，人類對(duì)抗癌癥的武器庫(kù)正被重新定義。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Taisuke Kondo et al, Engineering TCR-controlled fuzzy logic into CAR T cells enhances therapeutic specificity, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.017.

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網(wǎng)址: 二十年磨一劍！Cell突破性研究：表達(dá)天然TCR的CAR http://m.u1s5d6.cn/newsview1236943.html