五大抗癌新技術(shù)幫助患者突破9年生存大關(guān)

　　癌癥作為一種高度突變且復(fù)雜的疾病，一直是籠罩在人類健康之上的巨大陰霾。多年來，癌癥治療手段主要是手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療等，雖然這些手段有助于改善病情，但仍有大多數(shù)癌癥患者會面臨復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移問題，預(yù)后不佳。

　　不過值得欣慰的是，近年隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，一系列令人振奮的抗癌新技術(shù)應(yīng)運而生，包括免疫細(xì)胞療法(CAR-T、TIL、TCR-T、NK細(xì)胞、CAR-NK、γδT細(xì)胞療法等)、腸道菌群、硼中子療法、質(zhì)子療法等，這些技術(shù)正在逐步改變我們對癌癥治療的認(rèn)知和方法，僅提高了癌癥治療的效率和精確性，還減少了治療副作用，提高了患者的生活質(zhì)量，為癌癥患者帶來了前所未有的希望曙光!

　　CAR-T療法:血液腫瘤的大殺器

　　CAR-T療法是針對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其配備嵌合抗原受體(CAR)，從而使這些細(xì)胞能夠精確識別和攻擊癌細(xì)胞。與放化療等傳統(tǒng)癌癥治療不同，CAR-T
療法是利用免疫系統(tǒng)的力量，來瞄準(zhǔn)和摧毀癌細(xì)胞。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的CAR-T。同年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CAR-T用于治療B細(xì)胞淋巴瘤，如今全球已有13款CAR-T產(chǎn)品相繼獲批，為之前無法治愈或復(fù)發(fā)的癌癥患者帶來了新的希望。

　　▼全球CAR-T臨床試驗靶點分布　　

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　　CAR-T療法暴擊非霍奇金淋巴瘤,完全緩解率高達(dá)75%

　　在第65屆美國血液學(xué)會(ASH)年會上，公布了一款新型CAR-T療法——即AT101，治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的I期驚艷數(shù)據(jù)，本次共入組12例復(fù)發(fā)或難治性(r/r)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，包括濾泡性淋巴瘤(3例)、漫大B細(xì)胞淋巴瘤(7例)、套細(xì)胞淋巴瘤(1例)。中位隨訪時間為9.3個月(1.5-16.5個月)。

　　結(jié)果顯示：10例可評估療效的患者，其客觀緩解率(ORR)高達(dá)91.7%(95%
CI，56.2–97.0)。而完全緩解率(CR)更是高達(dá)75%，中位總生存(OS)率達(dá)到82.5%(詳見下圖)?！　?/p>

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　　值得一提的是，6例接受較高劑量AT101(DL-3和DL-2)的患者，完全緩解率(CR)竟然達(dá)到100%。下圖顯示了一位患者(10號患者)在接受AT101治療前、治療1個月后的PET/CT圖像對比，可見全身病灶明顯消退，并顯示出完全的代謝反應(yīng)(詳見下圖)。

　　圖1 該患者在AT101治療前后的PET/CT對比圖　　

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　　TCR-T:實體瘤利器

　　TCR-T(即T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法)是通過基因工程技術(shù)對T細(xì)胞進(jìn)行改造，相當(dāng)于在其上安裝一個“精密的感知器”，使T細(xì)胞能精準(zhǔn)識別腫瘤抗原，最終達(dá)到抗癌目的。TCR-T療法可用于肝癌、宮頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤等多款實體瘤的治療，尤其擅長治療人乳頭瘤病毒(HPV)感染所致的宮頸癌、乙肝病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌等。

　　▼早期TCR-T療法覆蓋的癌種及其對應(yīng)靶點　　

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　　轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者,無癌生存超9年

　　全球著名期刊《自然通訊》雜志，曾報道過一個“應(yīng)用TCR-T治療轉(zhuǎn)移性宮頸癌，無瘤生存期>9年”的轟動案例!這位幸運的患者于2011年確診為HPV(人乳頭瘤病毒)陽性轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌，既往接受過包括根治性切除術(shù)、輔助化放療在內(nèi)的一系列標(biāo)準(zhǔn)治療，但無一例外都失敗了，病情仍繼續(xù)進(jìn)展，甚至出現(xiàn)了右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移性病灶。此時臨床已無適合該患者的其他治療方法了，不過萬幸的是，該患者后續(xù)檢查中發(fā)現(xiàn)，存在腫瘤抗原特異性TCR(10F04)，故有機會入組接受MASCT(多抗原刺激細(xì)胞療法)治療，這是一種自體T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞(DC)相結(jié)合的免疫療法。

　　該患者自2014年起，開始接受MASCT治療，并表現(xiàn)出強烈的免疫反應(yīng)。最終在多次治療后，復(fù)查ECT(發(fā)射計算機斷層掃描)顯示，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤得到有效抑制(詳見下圖)，且該患者已無瘤生存期超過9年!

　　▼該患者在MASCT治療前后，ECT圖像對比　　

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　　TIL療法:潛伏在腫瘤組織內(nèi)部的實體瘤重磅武器

　　腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法(即TIL療法)是從患者腫瘤組織中，找到“抗癌突破口”的一種特殊的T細(xì)胞免疫療法。由于這些T細(xì)胞來源于患者自身的腫瘤組織，它們可識別癌細(xì)胞上的多個靶點，使癌細(xì)胞更難藏身;同時這些細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，可在體內(nèi)停留數(shù)十年，持續(xù)尋找并及時清除癌細(xì)胞，從而有助于預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，主要用于肺癌、黑色素瘤、膽管癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、食道癌等多款實體瘤的治療。

　　超79%的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,TIL治療后腫瘤負(fù)荷減輕

　　《癌癥探索》雜志近期報道了一項“應(yīng)用Lifileucel治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的2期IOV-COM-202(NCT03645928)驚艷臨床數(shù)據(jù)”。本次共入組28例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(mNSCLC)患者，既往曾接受過包括抗PD-1/PD-L1抗體在內(nèi)的2種(范圍1-6)全身治療。之后入組接受Lifileucel(首個獲美國FDA批準(zhǔn)的自體TIL療法)回輸治療，中位隨訪時間為16個月。

　　結(jié)果顯示：高達(dá)79.2%的患者，在Lifileucel治療后，腫瘤負(fù)荷減輕?？陀^緩解率(ORR)達(dá)21.4%，其中1例患者幸運地獲得了完全代謝緩解，另5例達(dá)到部分緩解?！　?/p>

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　　值得一提的是，其中1位患IV期肺黏液腺癌的41歲男性患者，對TIL細(xì)胞反應(yīng)明顯，反應(yīng)持續(xù)時間從1.1+個月(TIL輸注前)，飆升至26.2+個月(TIL輸注6周后)。并最終在TIL輸注后12周，達(dá)到81%的部分緩解(PR)(詳見下圖)。　　

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　　三大T細(xì)胞療法招募進(jìn)行中

　　好消息是，我國有多家癌癥中心已啟動CAR-T、TCR-T、TIL療法的臨床試驗，包括但不限于血液腫瘤(如多發(fā)性骨髓瘤、B淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤等)、婦科惡性腫瘤(如宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌)、消化道腫瘤(如肝癌、胃癌、腸癌、膽管癌、食管鱗癌)、頭頸部腫瘤(如鼻咽癌)、泌尿系統(tǒng)腫瘤(如腎癌、尿路上皮癌)、其他(如肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等)。

　　想?yún)⒓优R床試驗或?qū)で罂拱┬录夹g(shù)幫助的癌友，可將近期病理檢查、治療經(jīng)歷、影像學(xué)及血液學(xué)檢查結(jié)果等資料，提交至醫(yī)學(xué)部，進(jìn)行初步評估，或了解詳細(xì)的入排標(biāo)準(zhǔn)，，一旦審核通過，將有機會獲得免費治療的機會。

　　質(zhì)子治療:兒童腫瘤佳選,規(guī)避傳統(tǒng)放療并發(fā)癥

　　質(zhì)子治療屬于放射療法的一種，但它使用的是帶正電的亞原子粒子(即質(zhì)子)，來殺死癌細(xì)胞，它的速度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)X射線，可更精確地瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞，猶如一把“狙擊槍”，可在精準(zhǔn)打擊癌組織的同時，最大限度地減少對鄰近健康組織和器官的傷害，最終達(dá)到在抗癌的同時，盡可能減少放療副作用、提高患者生活質(zhì)量的目的。質(zhì)子治療可用于治療顱咽管瘤、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等，尤其適用于兒童和年輕人，避免放療可能會對兒童造成的嚴(yán)重傷害，如生長遲緩、智力低下、發(fā)育問題等。

　　橫紋肌肉瘤質(zhì)子治療后,5年總生存率高達(dá)78%

　　橫紋肌肉瘤(RMS)約占所有兒科惡性腫瘤的5%是兒童和青少年最常見的軟組織肉瘤，傳統(tǒng)放療因長期毒性，可能會造成放射誘發(fā)的癌癥、兒童生長遲緩等不良反應(yīng)。而質(zhì)子治療(PBT)可在提高治療劑量的同時，保護周圍健康組織免受輻射傷害。　　

　　一項“應(yīng)用質(zhì)子治療橫紋肌肉瘤的Ⅱ期臨床試驗”共入組57例橫紋肌肉瘤(RMS)患者(包括眼眶RMS 19例、腦膜旁RMS
27例)，入組接受質(zhì)子治療，中位隨訪時間為47個月。

　　結(jié)果顯示：患者局部控制(LC)率高達(dá)81%;總生存(OS)率為81%(3年OS率) vs 78%(5年);無事件生存率(EFS)為73%(3年) vs
69%(5年)。其中眼眶橫紋肌肉瘤的效果更明顯，5年EFS率高達(dá)92%。

　　▼左胚胎眼眶橫紋肌肉瘤的等劑量傳統(tǒng)光子放射治療(PRT)vs質(zhì)子治療(PBT)對比圖　　

　　▲圖源“Fred Hutch Cancer Center”，版權(quán)歸原作者所有，如無意中侵犯了知識產(chǎn)權(quán)，請聯(lián)系我們刪除

　　注：

　　紅色代表——較高劑量，黃色和綠色代表——中間劑量，藍(lán)色代表——較低劑量。

　　對比圖a和b，在提供相同臨床靶體積覆蓋的同時，顯然質(zhì)子治療(PBT)對鄰近危險器官的輻射暴露顯著降低。

　　硼中子俘獲療法:復(fù)發(fā)或難治性腫瘤的克星

　　硼中子俘獲療法(BNCT)是一種將硼藥物與中子束結(jié)合起來的腫瘤選擇性粒子放射療法，與使用X射線的傳統(tǒng)放療不同，BNCT療法使用的是超熱中子源(其光束強度低于傳統(tǒng)放療)，來摧毀吸收硼的腫瘤細(xì)胞，可選擇性地殺死癌細(xì)胞，同時最大限度減少對周圍健康組織的損害。

　　硼中子俘獲療法號稱最快30分鐘左右(30～50分鐘/次)，即可殺死癌細(xì)胞，主要用于復(fù)發(fā)/難治性癌癥的治療，如頭頸部腫瘤、黑色素瘤、乳腺癌等。

　　日本是世界上首個批準(zhǔn)硼中子俘獲療法(BNCT)的國家，2020年世界上第一臺硼中子設(shè)備獲日本厚生勞動省批準(zhǔn)，用于無法切除的晚期/復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤的治療。

　　硼中子治療1年內(nèi),黑色素瘤患者達(dá)完全緩解,且患指得以保留

　　皮膚惡性黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)治療，之后再根據(jù)臨床分期決定，是否需要進(jìn)行術(shù)后輔助治療。然而，惡性黑色素瘤好發(fā)于四肢，根治性切除術(shù)勢必會影響患者的肢體功能保留情況，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，開發(fā)新型治療方案，以替代手術(shù)治療勢在必行。而硼中子俘獲療法的出現(xiàn)，為渴望保留肢體功能的黑色素瘤患者，帶來了一線曙光!

　　惡性黑色素瘤好發(fā)于四肢，傳統(tǒng)的根治性切除術(shù)，勢必會對患者肢體功能保留情況造成不可挽回的后果，而硼中子俘獲療法(BNCT)的出現(xiàn)，為渴望保留肢體功能的黑色素瘤患者帶來了新的曙光!

　　日本近期報道了一個“應(yīng)用BNCT治療肢端皮膚惡性黑色素瘤，成功保留患指”的案例。這位72歲的女性左手第二根手指確診為原位惡性黑色素瘤，腫瘤大小約為20×12
mm，患指的指甲已自行脫落，但該患者尚無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遂入組接受了硼中子俘獲療法(BNCT)治療。

　　結(jié)果顯示：患者在治療第183天(6個月以內(nèi))，達(dá)到部分緩解(PR);治療第365天(12個月內(nèi))，奇跡般獲得了完全緩解(CR)(詳見下圖)。并且在12個月的隨訪期間，未見復(fù)發(fā)。

　　▼該患者在硼中子治療前后，腫瘤隨時間變化的對比圖　　

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　　好消息是，日本的硼中子俘獲療法終于啟動臨床了，主要針對難以全部切除的惡性腫瘤患者。此外，目前中國的硼中子俘獲療法，也已開展臨床試驗。想尋求硼中子或質(zhì)子療法幫助的患者，可將治療經(jīng)歷、近期病理及影像學(xué)檢查報告等，提交至醫(yī)學(xué)部，詳細(xì)評估病情。

　　小編寄語

　　癌癥作為一種高度突變且極度狡猾的疾病，目前很難僅依靠單一療法，達(dá)到預(yù)期治療效果?，F(xiàn)階段理想的抗癌治療，是依托于權(quán)威醫(yī)院和權(quán)威專家的早期規(guī)范診斷，并在傳統(tǒng)治療(入手術(shù)、放化療)的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者自身情況、疾病特點、經(jīng)濟狀況等，輔以免疫細(xì)胞療法、靶向藥物、硼中子俘獲療法、質(zhì)子治療等抗癌新藥/新技術(shù)，以預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、盡可能延長生存期、提高患者的生存質(zhì)量。

　　對現(xiàn)階段治療方案不滿意的患者，可將近期影像及病理檢查報告、治療經(jīng)歷等，提交至醫(yī)學(xué)部，詳細(xì)評估病情，或申請國內(nèi)外抗癌專家會診，尋求抗癌新藥/新技術(shù)的幫助。

　　參考資料

　　[1]Wang C,et al.CAR-T cell therapy for hematological malignancies: History,
status and promise[J]. Heliyon, 2023, 9(11).

　　https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(23)08984-3

　　[2]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus
type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024,
15(1): 1-13.

　　https://www.nature.com/articles/s41467-024-46558-4

　　[3]Zhang,Y,et al.Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen
receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast
on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study.Mol
Cancer,200 (2023).

　　https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01886-

　　[4]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating
Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer
Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2.

　　https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1

　　[5]Igaki H,et al.Acral cutaneous malignant melanoma treated with linear
accelerator-based boron neutron capture therapy system: a case report of first
patient[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1272507.

　　https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1272507/full

　　[6]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10

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