目前，免疫療法已成為未來癌癥治療的重要發(fā)展方向。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的過繼性T細(xì)胞療法是一種個(gè)性化的被動(dòng)免疫療法，體外激活后的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移時(shí)可介導(dǎo)腫瘤消退，對(duì)實(shí)體瘤存在天然的殺傷能力。 TILs療法可以說是一種“古老”的細(xì)胞療法，擁有30多年的歷史，早在1988年，美國(guó)癌癥研究員的Steven Rosenberg主任，就通過對(duì)TIL細(xì)胞的研究和改進(jìn)，發(fā)明了此種癌癥治療方法。此療法最早用于惡性黑色素瘤，在宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都給出了不俗的數(shù)據(jù)。

重磅！國(guó)內(nèi)多款TILs細(xì)胞療法相繼獲批臨床

近兩年來，這款沉寂了30多年的“古老”細(xì)胞療法呈現(xiàn)井噴式發(fā)展態(tài)勢(shì)，國(guó)內(nèi)眾多TILs細(xì)胞產(chǎn)品的紛紛獲批臨床，為TIL領(lǐng)域的發(fā)展再添一把“柴火”！2022年4月22日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，沙礫生物自主研發(fā)的GT101注射液（受理號(hào)：CXSL2200061）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。值得一提的是，GT101是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞藥物（TIL），具有里程碑式的意義！

據(jù)悉，GT101注射液在前期研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）中，展現(xiàn)了良好的藥物安全性和明顯的腫瘤殺傷及臨床有效性，有望成為中國(guó)黑色素瘤、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤患者新選擇。2022年4月24日，君賽生物自主開發(fā)的“自體天然腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞注射液（GC101 TIL）”（受理號(hào)：CXSL2200070）正式獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。該產(chǎn)品是全球首個(gè)既不需要淋巴細(xì)胞清除也不需要IL-2輸注的天然TIL細(xì)胞治療產(chǎn)品。GC101是君賽生物的首款TIL細(xì)胞新藥品種，在前期研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，展現(xiàn)良好的安全性與有效性。2例受試者達(dá)到完全緩解（CR）療效，3例受試者達(dá)到部分緩解（PR）療效，CR持續(xù)時(shí)間已分別超過8個(gè)月與6個(gè)月，初步展示了GC101良好的安全性與有效性。        

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理號(hào)：CXSL2200552）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，這是華南區(qū)首個(gè)獲批臨床的TIL藥物，也是第三家在國(guó)內(nèi)獲批臨床的TIL企業(yè)。

截圖源自NMPA官網(wǎng)   

ZLT-001是智瓴生物自主研發(fā)的第二代TIL細(xì)胞藥物，采用獨(dú)特技術(shù)對(duì)TIL進(jìn)行純化，增強(qiáng)TIL活性和對(duì)實(shí)體腫瘤的殺傷能力，將細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增到十億甚至百億級(jí)以上，從而實(shí)現(xiàn)回輸?shù)交颊唧w內(nèi)快速有效殺傷癌細(xì)胞、控制腫瘤生長(zhǎng)的目的！2023年1月29日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，天科雅生物醫(yī)藥科技有限公司提交的"HV-101注射液"獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（受理號(hào)：CXSL2200574）。  

截圖源自NMPA官網(wǎng)

HV-101注射液是該公司一款全新一代自體TIL細(xì)胞治療產(chǎn)品，此外2021年天科雅首個(gè)TCR-T候選藥物“TC-E202注射液”獲批臨床，主要用于治療HPV陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌，這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批治療宮頸癌的TCR-T候選藥物，也是全球首個(gè)獲批的加載抗PD-1抗體的HPV TCR-T臨床試驗(yàn)。

抗實(shí)體瘤免疫療法Lifileucel有望盡快上市！

放眼整個(gè)行業(yè)，“基于TILs細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）預(yù)計(jì)在2023年獲批”的呼聲尤其大，TILs療法作為“古老”的細(xì)胞療法有望迎來首款獲批產(chǎn)品，其在治療實(shí)體瘤方面的巨大潛力不可小覷，實(shí)力強(qiáng)勁，較為“出圈”。

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向 FDA啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已經(jīng)受理了其用于晚期黑色素瘤患者治療的Lifileucel 生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。FDA授予lifileucel優(yōu)先審評(píng)資格并指定2023年11月25日作為根據(jù)《處方藥用戶收費(fèi)法案》（PDUFA）作出決定的目標(biāo)行動(dòng)日期。

FDA目前未計(jì)劃召開咨詢委員會(huì)會(huì)議來討論此申請(qǐng)，在初步審查后，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何潛在的審查問題。全球首款實(shí)體腫瘤細(xì)胞治療藥物上市，只差最后一步。

圖源Iovance Biotherapeutics官網(wǎng)

Lifileucel是一種TIL療法，適用于在先前的抗PD-1/L1治療和靶向治療進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者。這些患者尚無FDA已批準(zhǔn)的其他療法。根據(jù)FDA的政策，基于優(yōu)先評(píng)審程序，該療法從BLA受理之日起將接受為期六個(gè)月的審查，如果獲得批準(zhǔn)，這將比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法更安全或更有效。FDA此前還授予了Lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)證。

實(shí)體瘤殺手锏！TILs療法宣戰(zhàn)宮頸癌、肺癌、乳腺癌等9大癌種！

除了黑色素瘤外，TILs療法在非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部、肉瘤、膽囊癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經(jīng)發(fā)展的各項(xiàng)研究表明，TILs治療將有待不斷改進(jìn)和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。

宮頸癌

2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時(shí)間問題。

2022年8月1日，我國(guó)醫(yī)學(xué)研究學(xué)者也采用TIL細(xì)胞療法輔助免疫治療局部晚期宮頸癌患者。該研究納入27例接受同步放化療的患者，并通過微創(chuàng)手術(shù)取得了腫瘤組織，其中的20例患者可以獲得足夠多的TIL細(xì)胞，成功率為74.1%。

直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次隨訪，12例患者順利地接受了TIL細(xì)胞的回輸，9例患者在同步放化療及TIL細(xì)胞回輸后實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全緩解（有1個(gè)或更多腫瘤完全消退），完全緩解率為75%；疾病控制持續(xù)時(shí)間為9~22個(gè)月；療效維持時(shí)間最長(zhǎng)的已經(jīng)超過2年。

乳腺癌

2018年國(guó)際知名期刊《Nature Medicine》上發(fā)表了一則乳腺癌患者通過TILs療法治療成功的案例。一例49歲女性患有雌激素受體 (ER) 陽(yáng)性和 ERB-B2 受體酪氨酸激酶 2 (HER2) 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，對(duì)多線化療無效，接受了4種突變蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治療；

在細(xì)胞轉(zhuǎn)移后6周，目標(biāo)腫瘤負(fù)荷降低51%；在細(xì)胞轉(zhuǎn)移后22個(gè)月（最后的評(píng)估），患者的腫瘤完全消失，且4年后仍未出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

非小細(xì)胞肺癌

當(dāng)了28年律師的Sheri Pummill被確診患有4期非小細(xì)胞肺癌，無法進(jìn)行手術(shù)，化療方案并不奏效，傷害又大，她決定嘗試TILs療法。

在TILs治療之前，Pummill接受了nivolumab（一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的治療，以便讓TILs發(fā)揮更大的殺傷效果。

驚喜的是，在治療4周后，CT掃描顯示，她的肺部腫塊縮小了38%，直到9個(gè)月后，再次掃描已經(jīng)沒有任何腫瘤了，已達(dá)到完全緩解！

CT掃描圖（圖1位治療前，圖2治療4周后，圖3位治療40周后）

卵巢癌

身患卵巢癌IV期，全身轉(zhuǎn)移高達(dá)20多處，腫瘤標(biāo)記物超過200倍，病痛折磨著59歲的吳女士，更雪上加霜的是，她還有嚴(yán)重的腹水，腸梗阻，無法進(jìn)食，甚至喝水都困難，醫(yī)生都宣判生命僅有3個(gè)月。

在偶然的機(jī)會(huì)下，她看到TILs細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，就從澳洲輾轉(zhuǎn)到國(guó)內(nèi)參加。在回國(guó)接受治療前吳女士進(jìn)行過PET-CT全身評(píng)估，轉(zhuǎn)移灶遍布全身，包括腋窩淋巴結(jié)、鎖骨淋巴結(jié)、子宮、雙側(cè)附件、腹膜、盆腔、腹股溝淋巴結(jié)等，當(dāng)時(shí)的病情可以說很糟糕。

幸運(yùn)的是，試驗(yàn)結(jié)果出乎她和家人的意料！在免疫細(xì)胞回輸后的當(dāng)天雖然出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)發(fā)燒癥狀，但第二天就退燒了，之后的癥狀顯著改善，連續(xù)5個(gè)月的腫瘤標(biāo)記物CA125＜18單位/ml（正常標(biāo)準(zhǔn)為＜35單位/ml）。

膽管癌

2009年的秋天，對(duì)于41歲的Melinda Bachini來說終身難忘。就在兒子14歲生日的當(dāng)天，她被診斷出患有罕見的膽管癌，被宣判生命只剩幾個(gè)月，她的內(nèi)心痛苦掙扎又不甘心。所幸命運(yùn)對(duì)她不薄，現(xiàn)在已成為晚期膽管癌存活14年的幸存者！

從生存期僅剩幾個(gè)月到成為超級(jí)幸存者，讓Melinda重獲新生的新型免疫療法就是TIL療法。

對(duì)Melinda發(fā)揮巨大作用的是第二次輸入的1270億個(gè)免疫細(xì)胞，起初她的腫瘤體積縮小60%，待試驗(yàn)結(jié)束后，又接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab的治療，成功地縮小了腫瘤，目前身體任何部位已確保處于無癌狀態(tài)。

頭頸癌

在2021年癌癥免疫治療年會(huì)（SITC）上，Iovance公布了TILs療法聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期癌癥患者和治療復(fù)發(fā)難治性肺癌的臨床數(shù)據(jù)，震驚全場(chǎng)！

最新臨床數(shù)據(jù)顯示，TIL與pembrolizumab聯(lián)用，作為晚期宮頸癌、黑色素瘤和頭頸癌等這些臨床難治性腫瘤的一線治療可能會(huì)提高反應(yīng)率。

在IOV-COM-202試驗(yàn)的2A隊(duì)列中，18例晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab聯(lián)合治療后，客觀緩解率（ORR）為38.9%（7/18），包括完全緩解1例、未確認(rèn)的完全緩解1例、部分緩解4例、未確認(rèn)的部分緩解1例和病情穩(wěn)定7例的最佳反應(yīng)。50.0%（3/6）在中位數(shù)為7.8個(gè)月的研究隨訪中有正在進(jìn)行的確認(rèn)應(yīng)答。

結(jié)直腸癌

2013年9月，Celine Ryan被確診患有晚期結(jié)直腸癌，采用諸多治療方法，卻不料一度局限于結(jié)腸的癌癥正在擴(kuò)散到肺部，長(zhǎng)出7個(gè)腫瘤，而且預(yù)后極差。

研究人員將1480億個(gè)體外培養(yǎng)好的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞注射進(jìn)了Celine體內(nèi)，讓這些腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞去對(duì)抗癌細(xì)胞。

在隨后的9個(gè)月中，Celine肺部的7個(gè)腫瘤中，有6個(gè)明顯縮小，并最終消失。最后一個(gè)對(duì)治療沒有反應(yīng)的腫瘤則通過手術(shù)被醫(yī)生切除。如今，她的體內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)不到任何癌細(xì)胞，無癌生存5年。

骨肉瘤

共納入60例難治性骨肉瘤患者作為研究對(duì)象，且分為2組。其中30名患者接受了nivolumab（納武利珠單抗，k藥）單藥治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。

截止到2020年6月1日，第2組客觀緩解率達(dá)到33.3%，并且10例患者中有2例患者影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失。平均無進(jìn)展生存期5.4個(gè)月；平均總生存期為15.2個(gè)月，比單獨(dú)使用K藥的組（6.6個(gè)月）相比，聯(lián)合療法的總生存期翻倍！

小編有話說

目前，全球已經(jīng)開展了TILs療法針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膽管癌、復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤、胸膜間皮瘤等多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，TILs療法在治療包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤方面都展現(xiàn)出了臨床價(jià)值。此外，對(duì)于PD-1耐藥的患者，接受TILs療法也有顯著療效，這讓許多患者把握住了追求生存的第二次機(jī)會(huì)。無癌家園小編曾報(bào)道過關(guān)于TILs療法聯(lián)合PD-1讓晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者完全緩解的案例。

綜上所述，TIL療法在治療實(shí)體瘤方面具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但仍面臨一系列挑戰(zhàn)。腫瘤免疫抑制微環(huán)境仍然是TIL治療的主要障礙。此外，在有效腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞的分離和擴(kuò)增方面仍有相當(dāng)大的改進(jìn)空間，仍然需要探索替代聯(lián)合療法。

本文為無癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權(quán)！

參考文獻(xiàn)

1.https://www.iovance.com/

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/ 3.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/treatment-with-tumor-infiltrating-lymphocytes-til-versus-ipilimumab-for-advanced-melanoma-results-from-a-multicenter-randomized-phase-iii-trial

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網(wǎng)址: 30年磨一劍！有望年底上市！TILs療法主攻9大難治性實(shí)體瘤！ http://m.u1s5d6.cn/newsview434936.html