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晚期大腸癌的靶向治療模式

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年01月08日 01:21

晚期大腸癌的靶向治療模式

2022-04-19 06:23:03來(lái)源: 貴陽(yáng)腫瘤咨詢醫(yī)生

晚期大腸癌的靶向治療模式 [標(biāo)簽:url] [標(biāo)簽:科室] 摘要：貝伐株單抗治療大腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVF2107g第一次證實(shí)了分子靶向藥物能延長(zhǎng)大腸癌患者的生存時(shí)間，從而開(kāi)啟了大腸癌靶向治療時(shí)代的大門。 1.分子靶向治療歷程回顧 2001年伊馬替尼的問(wèn)世標(biāo)志著我們走入了分子靶向治療的時(shí)代。從那時(shí)起，小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體的研究和發(fā)展如雨后春筍般蓬勃發(fā)展。貝伐株單抗治療大腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVF2107g第一次證實(shí)了分子靶向藥物能延長(zhǎng)大腸癌患者的生存時(shí)間，從而開(kāi)啟了大腸癌靶向治療時(shí)代的大門。該試驗(yàn)中，貝伐株單抗使大腸癌患者的中位生存期從化療藥物的15.6個(gè)月延長(zhǎng)到20.3個(gè)月（HR=0.66，P=0.00004)。 2005年Grothey等人在JCO雜志上發(fā)表的對(duì)5768位患者的薈萃分析結(jié)果顯示，使用化療藥物可以使大腸癌患者的中位生存時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)到20個(gè)月左右。而2014年ASCO公布了CALGB80405試驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)化療藥物加西妥昔單抗、化療藥物加貝伐株單抗使大腸癌的中位生存期達(dá)到將近30個(gè)月。這是我們過(guò)去10年使用分子靶向藥物所獲得的進(jìn)步。 2.分子靶向藥物的使用分子靶向藥物的使用時(shí)機(jī)：以?shī)W沙利鉑或伊立替康為主的化療方案，什么時(shí)候聯(lián)合靶向治療都可以。在臨床上如何選擇分子靶向藥物？ Fire-3研究與CALGB/SWOG80405研究 Fire-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究了FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗，對(duì)比FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐株單抗，在KRAS野生型患者中的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的DFS沒(méi)有顯著差異，但西妥昔單抗組的總生存時(shí)間較貝伐珠單抗組有明顯提高，前者為28.7個(gè)月，后者為25.0個(gè)月。為了進(jìn)一步探究?jī)煞N靶向藥物的，Ⅲ期研究CALGB/SWOG80405采用FOLFIRI/mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比西妥昔單抗一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方案。該研究結(jié)果在2014年的ASCO上公布。該研究共入組了1140例患者，采用總生存作為主要研究終點(diǎn)。結(jié)果證明，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合西妥昔單抗相較于FOLFOX聯(lián)合貝伐株單抗，對(duì)總生存更有優(yōu)勢(shì)。而FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐株單抗較FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗更有優(yōu)勢(shì)。這兩個(gè)研究的結(jié)果說(shuō)明一個(gè)臨床試驗(yàn)并不能真正說(shuō)明情況，要用多個(gè)試驗(yàn)的聯(lián)合meta分析，才能證明其結(jié)果是否有臨床意義。因?yàn)闃颖玖看笮?，抽樣的誤差，不同的地區(qū)，不同的人群、患者及治療醫(yī)生，都會(huì)帶來(lái)差異。因此將來(lái)要用多個(gè)大型臨床試驗(yàn)的meta分析，才能帶來(lái)比較確鑿的證據(jù)，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 3.分子亞型對(duì)靶向藥物的指導(dǎo)意義 RAS基因分成三個(gè)亞組即KRAS，NRAS及HRAS。KRAS在其中起到非常關(guān)鍵的作用。因?yàn)樵贓GFR傳導(dǎo)通路中，KRAS基因起到了“一夫當(dāng)關(guān)，萬(wàn)夫莫開(kāi)”的作用。所以如果KRAS基因發(fā)生突變，就會(huì)使得信號(hào)傳導(dǎo)通路中下游的信號(hào)不受上游信號(hào)傳導(dǎo)的影響。這時(shí)如果用西妥昔單抗控制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的話，其實(shí)并不能起到阻斷分子信號(hào)傳導(dǎo)的作用。在當(dāng)初設(shè)計(jì)CRYSTAL研究的時(shí)候，我們并沒(méi)有意識(shí)到這一點(diǎn)。CRYSTAL臨床試驗(yàn)開(kāi)始公布結(jié)果的時(shí)候，使用西妥昔單抗并沒(méi)有獲得很多的獲益。從無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的分析中可以看到，使用西妥昔單抗僅僅延長(zhǎng)了0.9個(gè)月的PFS。這樣的結(jié)果意義并不是很大。我們后來(lái)意識(shí)到，并不是所有的患者都能從西妥昔單抗治療中獲益。只有把那些沒(méi)有獲益的患者從中剔除，才能挑出臨床上真正需要西妥昔單抗的患者。當(dāng)分析KRAS野生型患者的結(jié)果時(shí)，發(fā)現(xiàn)收益并不僅僅是一個(gè)月，從20個(gè)月延長(zhǎng)到23.5個(gè)月。這對(duì)晚期大腸癌的患者來(lái)說(shuō)是比較有意義的。 K-RAS的故事還沒(méi)有結(jié)束。擴(kuò)大RAS分析是否會(huì)改變西妥昔單抗的治果？ KRAS突變過(guò)去只檢測(cè)外顯子2，實(shí)際上在外顯子3及外顯子4中都有其它的突變位點(diǎn)。這些突變位點(diǎn)也會(huì)影響西妥昔單抗的。同樣，在NRAS突變里也有外顯子2，外顯子3，外顯子4，里面也有6個(gè)位點(diǎn)的突變會(huì)影響西妥昔單抗的。因此我們又對(duì)CRYSTAL臨床試驗(yàn)中患者的病理標(biāo)本進(jìn)行重新分析，把全RAS概念引進(jìn)到CRYSTAL臨床試驗(yàn)中去。把KRAS的外顯子2，3，4及NRAS外顯子2，3，4都做了分析，這樣的突變位點(diǎn)又增加了10%。重新分析后的生存進(jìn)一步提高了，結(jié)果如圖所示。二線化療失敗后 CONCUR試驗(yàn)是中國(guó)主導(dǎo)的臨床研究，為了探討亞洲人群是否也能夠在二線治療失敗后從瑞戈非尼的治療中獲益。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用瑞戈非尼后，OS從6.3個(gè)月延長(zhǎng)到8.8個(gè)月。證實(shí)亞洲人群也同樣能從瑞戈菲尼的治療中獲益。 RAS問(wèn)題之后，VEGF怎么辦？現(xiàn)在有沒(méi)有找到能夠預(yù)測(cè)貝伐株單抗或瑞戈非尼的分子標(biāo)志物呢？事實(shí)上沒(méi)有。這是大腸癌治療的一個(gè)痛。找到一個(gè)能夠預(yù)測(cè)貝伐株單抗的分子標(biāo)志物將是未來(lái)研究的方向。這樣才能使患者恰當(dāng)?shù)氖褂梅肿影邢蛩幬铩?目前大腸癌分子分型進(jìn)展。這種分型可以預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間，但不能預(yù)測(cè)患者應(yīng)當(dāng)使用哪種靶向藥物。 4.總結(jié) 李教授在報(bào)告的最后總結(jié)道，大腸癌是一個(gè)異質(zhì)性很大的疾病。發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)更明確的藥物及針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物，可能是未來(lái)大腸癌治療的發(fā)展方向。只有當(dāng)我們對(duì) 的生物學(xué)特性非常了解的時(shí)候，才能迎來(lái)大腸癌及整個(gè) 治療的春天。

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