來源 | 生物世界

今年（2021年）是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年，胰島素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，讓困擾人類幾千年的糖尿病不再恐怖，挽救了無數(shù)糖尿病患者的生命?！?strong>生物世界》將陸續(xù)報道糖尿病治療史上的里程碑及最新突破。

隨著生活和飲食習慣的改變，糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后影響人類健康的第三大因素。這是一個日趨嚴峻的全球問題，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)，全球約4.25億成人患糖尿病，而中國占1.14億，這意味著全世界超過1/4的“糖友”都在中國！

更可怕的是，糖尿病還會誘發(fā)一系列的并發(fā)癥，例如心血管疾病和腎病等等，嚴重影響著眾多家庭和社會健康。因此，如何防治糖尿病，減少糖尿病危害就成為了全民保健、提高國民素質(zhì)的一個重要方面。2021年6月14日，輝瑞全球研發(fā)中心的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 在線發(fā)表了題為： Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial 的臨床試驗論文。這項1期臨床試驗表明，輝瑞公司開發(fā)的一種口服的小分子胰高血糖素樣肽-1受體 （GLP-1R） 激動劑—— Danuglipron ，能夠降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，還能減輕糖尿病患者體重。這是口服小分子GLP-1受體激動劑的首次臨床研究，同時也是基于GLP-1的糖尿病療法的重要里程碑！Ⅱ型糖尿病 是一種因胰島素分泌不足或胰島素抵抗致血糖水平升高而導(dǎo)致的疾病，臨床可表現(xiàn)為多飲、多食但消瘦，多在35-40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。Ⅱ型糖尿病目前無根治手段，注射胰島素和服用二甲雙胍等藥物可控制病情。1987年，GLP-1首次被發(fā)現(xiàn)，但直到1993年，科學(xué)家們才證明GLP-1在降低Ⅱ型糖尿病患者血糖方面非常有效。然而，隨后的研究卻發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)GLP-1的半衰期非常短，幾分鐘后就會被DPP-4酶水解為沒有活性的物質(zhì)。從那時起，就開始了基于GLP-1的療法的多步驟進化，其中一個關(guān)鍵的突破來自exendin-4的發(fā)現(xiàn)，它既可以作為GLP-1R的激動劑，又可以抗DPP-4降解，并可以通過化學(xué)修飾和結(jié)合增強劑來增強治療的持續(xù)時間。這些都為GLP-1受體激動劑的臨床應(yīng)用打開了大門。這項臨床試驗表明，Danuglipron作為GLP-1受體激動劑，可用于治療2型糖尿病，只需每天給藥1-2次，且不用添加吸收促進劑。臨床試驗?zāi)Ｊ綀D
研究人員招募了98名Ⅱ型糖尿病患者，并將其隨機分為試驗組和安慰劑組。在治療4周后，受試者在最有效劑量下空腹血糖可降低64mg /dl- 110mg /dl，糖化血紅蛋白降低了0.7%，在穩(wěn)定狀態(tài)下降低了1.8%，體重降低了5.5 kg。從這個小型的初步研究中可以判斷，Danuglipron在控制血糖和減輕體重方面的效果接近目前最有效的選擇性GLP-1受體激動劑——Semaglutide，但后者是皮下注射的。Danuglipron可以有效降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平
隨后，研究團隊還評估了受試者的不良反應(yīng)事件，大多數(shù)表現(xiàn)為輕微的惡心、消化不良和嘔吐。此外，受試者在經(jīng)過28天的Danuglipron治療后，舒張壓和收縮壓略有下降，心率普遍增加，但未報道心率不良事件。經(jīng)Danuglipron治療后，受試者的舒張壓和收縮壓略有下降，心率普遍增加
研究團隊表示，這種高發(fā)生率的胃腸道副作用可能受到住院患者環(huán)境的影響，但也可能表明該分子在大腦有大量攝取。事實上，受試者的體重減輕也表明大腦吸收了相當多的脂肪。口服Danuglipron治療后的不良反應(yīng)統(tǒng)計
實際上，在其他GLP-1受體激動劑中，體重減輕是通過激活下丘腦的GLP-1受體介導(dǎo)的，該受體位于弓狀核上，與抑制食欲和食物攝入相關(guān)。因此，對于新型口服小分子GLP-1受體激動劑，優(yōu)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與體重調(diào)節(jié)的區(qū)域的選擇性攝取，同時避免其被攝取到介導(dǎo)副作用的區(qū)域，這將為開發(fā)一種獨特的、具有口服以外優(yōu)勢的藥物提供機會。口服活性小分子GLP-1受體激動劑具有很強的優(yōu)勢，一旦被證實可以安全、有效地治療Ⅱ型糖尿病，這可能成為一個有吸引力的、替代糖尿病注射制劑和其他口服制劑的新型藥物——無需嚴格的隔夜空腹，且服用后30min或更長時間內(nèi)，無需再限制飲食 。基于 GLP-1 的降糖療法臨床開發(fā)的里程碑回顧過去，基于GLP-1的治療藥物已經(jīng)有近30年的歷史，并在Ⅱ型糖尿病及其并發(fā)癥的治療方面取得了相當大的進步。這項臨床研究表明，口服小分子GLP-1受體激動劑具有明確的治療潛力，這無疑是一項里程碑式的研究進展。論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41591-021-01391-w
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01394-7

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