降糖&減重明星靶點(diǎn):GLP1R/GCGR/GIPR/FGF2
5月15日,華東醫(yī)藥宣布其小分子GLP-1 受體激動劑在美獲批開展針對成人2型糖尿病的 I 期臨床試驗(yàn)。
近期諾和諾德公布2023 Q1財(cái)報,諾和諾德司美格魯肽藥物總計(jì)銷額約42.23億美元,其中減肥藥Wegovy銷額約6.7億美元,同比大漲225%。
5月5日,恒瑞GLP-1R/GIPR新藥獲批減重臨床。
2月和4月,禮來替爾泊肽的中國減重III期和全球III期相繼成功,有望今年獲批,針對降糖的藥物mounjaro放量顯著,遠(yuǎn)超度拉糖肽和司美格魯肽。
目前在降糖和減重領(lǐng)域GLP-1R靶向藥已占據(jù)了半壁江山,同時GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21 雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物也紛紛入場。
靶點(diǎn)簡述
GLP-1
胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是腸L細(xì)胞在營養(yǎng)消耗后釋放的一種含30個氨基酸的肽激素。它存在于胰腺β細(xì)胞以及心臟、腎臟、肺、胃腸道和中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)中。
受體GLP-1R包含130個氨基酸長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD),該結(jié)構(gòu)域結(jié)合GLP-1的C末端螺旋部分,啟動了肽受體的相互作用。GLP-1的N末端部分與受體的跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)更加緊密作用,進(jìn)而穩(wěn)定GLP-1R的活性構(gòu)象以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號激活。
GLP-1肽激動劑與GLP-1R相互作用模式[2]
胰腺β細(xì)胞中,GLP-1R激活后通過Gs蛋白促進(jìn)cAMP的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖刺激胰島素分泌。
GLP-1/GLP-1R信號通路[3]
GLP-1能夠增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素,促進(jìn)β細(xì)胞新生,減少胰高血糖素分泌,延緩胃排空,促進(jìn)飽腹感,增加外周葡萄糖處理。這些多重效應(yīng)引起了人們對尋找長效GLP-1受體激動劑(GLP-1R)以治療2型糖尿病的極大興趣。
GIPR
葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)是由位于小腸近端的K細(xì)胞分泌的。飲食中的碳水化合物和脂肪都是人類GIP分泌的有效刺激物。
其受體GIPR屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的B1亞家族,由胞外N端,7個跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)C端構(gòu)成。
GIPR結(jié)合配體后,通過與Gsα結(jié)合,誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活化,增加細(xì)胞質(zhì)中的cAMP水平,隨后cAMP產(chǎn)量的增加導(dǎo)致PKA的調(diào)節(jié)亞基從催化亞基中分離,然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核促進(jìn)CREB磷酸化,導(dǎo)致GH表達(dá)增加和細(xì)胞增殖。
GIPR介導(dǎo)的信號通路[5]
GCGR
胰高血糖素受體(GCGR)也屬于B類GPCRs家族的一員,在維持人類的葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。
GCGR主要存在于肝臟。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在體內(nèi)調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖合成和分解代謝,從而維持體內(nèi)血糖濃度。
在體內(nèi),GCGR與配體結(jié)合主要通過激活Gs蛋白發(fā)揮作用。然而,越來越多的研究表明,GCGR還可以與其他類型的G蛋白,如Gi和Gq相互作用,發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。
活化的GCGR通過與異三聚體Gs結(jié)合,誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶激活,進(jìn)而產(chǎn)生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA),促進(jìn)肝糖原分解和糖異生增加,最終導(dǎo)致體內(nèi)血糖升高。GCGR/胰高血糖素還激活了另一種信號通路,即通過耦合Gq增加第二信使IP3和Ca 2+。
GCGR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[4]
FGF21
成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)與FGF19和FGF23一起是FGF超家族的內(nèi)分泌成員。肝臟是FGF21產(chǎn)生的主要部位。此外,肝外組織,如白色和棕色脂肪組織和骨骼肌也表達(dá)FGF21。
在2005年一項(xiàng)早期的研究報道中,F(xiàn)GF21被發(fā)現(xiàn)是一種有效的代謝調(diào)節(jié)因子。它的代謝活性包括刺激脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取,阻斷轉(zhuǎn)基因動物的肥胖性發(fā)育以及抑制高血糖癥和高脂血癥。FGF21首次被提倡作為2型糖尿病的一種新型、有效的治療策略。
FGF21對靶細(xì)胞的作用需要FGFRs和β-Klotho,當(dāng)兩者結(jié)合時,F(xiàn)GF21會刺激胰島素敏感性和葡萄糖代謝,從而導(dǎo)致體重下降。
但由于天然FGF21分子量小,易聚集及C端不穩(wěn)定等特性,導(dǎo)致其半衰期短暫,體內(nèi)生物利用度低,大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)困難,嚴(yán)重制約其成藥性。
競爭格局
上市產(chǎn)品
在降糖市場,多款GLP-1R降糖藥在國內(nèi)及全球獲批,是全球市場上除胰島素外市場規(guī)模最大的降糖藥,市場集中度持續(xù)提升。同時,周制劑產(chǎn)品對每日注射劑型的替代趨勢愈發(fā)明顯。
已上市GLP-1R藥物
GLP-1R/GCGR
GLP-1R/GIPR
GIPR/GLP-1R/GCGR
從市場情況來看,GLP-1R市場仍然是禮來和諾和諾德兩大巨頭的競爭,2022年禮來度拉糖肽銷額74.4億美元,而諾和諾德的司美格魯肽降糖和減肥領(lǐng)域銷額共109.42億美元,實(shí)現(xiàn)反超。禮來替爾泊肽自去年上市放量顯著,且隨著后續(xù)8種適應(yīng)癥的擴(kuò)展,有望超越度拉糖肽和司美格魯肽。此外,從在研情況來看,多款在研降糖和減重藥物也已表現(xiàn)出比較亮眼的數(shù)據(jù)。
參考:
1.Doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01687.x.
2.Doi: 10.1021/acschembio.0c00722.
3.Doi: 10.1152/ajpendo.00551.2012.
4.Doi: 10.1124/mol.109.060111.
5.Doi: 10.3389/fendo.2020.596554.
6.Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101139.
7.Doi: 10.1210/endrev/bnz002.
8.https://www.cusabio.com/c-21046.html.
9.Doi: 10.1038/s42255-021-00354-2.
10.Doi: 10.1016/j.canlet.2020.11.026.
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網(wǎng)址: 降糖&減重明星靶點(diǎn):GLP1R/GCGR/GIPR/FGF2 http://m.u1s5d6.cn/newsview450056.html
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