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降糖&減重明星靶點(diǎn)：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF2

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月11日 21:09

5月15日，華東醫(yī)藥宣布其小分子GLP-1 受體激動劑在美獲批開展針對成人2型糖尿病的 I 期臨床試驗(yàn)。

近期諾和諾德公布2023 Q1財(cái)報，諾和諾德司美格魯肽藥物總計(jì)銷額約42.23億美元，其中減肥藥Wegovy銷額約6.7億美元，同比大漲225%。

5月5日，恒瑞GLP-1R/GIPR新藥獲批減重臨床。

2月和4月，禮來替爾泊肽的中國減重III期和全球III期相繼成功，有望今年獲批，針對降糖的藥物mounjaro放量顯著，遠(yuǎn)超度拉糖肽和司美格魯肽。

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目前在降糖和減重領(lǐng)域GLP-1R靶向藥已占據(jù)了半壁江山，同時GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21 雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物也紛紛入場。

靶點(diǎn)簡述

GLP-1

胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是腸L細(xì)胞在營養(yǎng)消耗后釋放的一種含30個氨基酸的肽激素。它存在于胰腺β細(xì)胞以及心臟、腎臟、肺、胃腸道和中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)中。

受體GLP-1R包含130個氨基酸長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），該結(jié)構(gòu)域結(jié)合GLP-1的C末端螺旋部分，啟動了肽受體的相互作用。GLP-1的N末端部分與受體的跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)更加緊密作用，進(jìn)而穩(wěn)定GLP-1R的活性構(gòu)象以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號激活。

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GLP-1肽激動劑與GLP-1R相互作用模式[2]

胰腺β細(xì)胞中，GLP-1R激活后通過Gs蛋白促進(jìn)cAMP的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖刺激胰島素分泌。

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GLP-1/GLP-1R信號通路[3]

GLP-1能夠增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)β細(xì)胞新生，減少胰高血糖素分泌，延緩胃排空，促進(jìn)飽腹感，增加外周葡萄糖處理。這些多重效應(yīng)引起了人們對尋找長效GLP-1受體激動劑(GLP-1R)以治療2型糖尿病的極大興趣。

GIPR

葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)是由位于小腸近端的K細(xì)胞分泌的。飲食中的碳水化合物和脂肪都是人類GIP分泌的有效刺激物。

其受體GIPR屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的B1亞家族，由胞外N端，7個跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)C端構(gòu)成。

GIPR結(jié)合配體后，通過與Gsα結(jié)合，誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活化，增加細(xì)胞質(zhì)中的cAMP水平，隨后cAMP產(chǎn)量的增加導(dǎo)致PKA的調(diào)節(jié)亞基從催化亞基中分離，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核促進(jìn)CREB磷酸化，導(dǎo)致GH表達(dá)增加和細(xì)胞增殖。

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GIPR介導(dǎo)的信號通路[5]

GCGR

胰高血糖素受體（GCGR）也屬于B類GPCRs家族的一員，在維持人類的葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。

GCGR主要存在于肝臟。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在體內(nèi)調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖合成和分解代謝，從而維持體內(nèi)血糖濃度。

在體內(nèi)，GCGR與配體結(jié)合主要通過激活Gs蛋白發(fā)揮作用。然而，越來越多的研究表明，GCGR還可以與其他類型的G蛋白，如Gi和Gq相互作用，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。

活化的GCGR通過與異三聚體Gs結(jié)合，誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶激活，進(jìn)而產(chǎn)生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA)，促進(jìn)肝糖原分解和糖異生增加，最終導(dǎo)致體內(nèi)血糖升高。GCGR/胰高血糖素還激活了另一種信號通路，即通過耦合Gq增加第二信使IP3和Ca 2+。

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GCGR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[4]

FGF21

成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）與FGF19和FGF23一起是FGF超家族的內(nèi)分泌成員。肝臟是FGF21產(chǎn)生的主要部位。此外，肝外組織，如白色和棕色脂肪組織和骨骼肌也表達(dá)FGF21。

在2005年一項(xiàng)早期的研究報道中，F(xiàn)GF21被發(fā)現(xiàn)是一種有效的代謝調(diào)節(jié)因子。它的代謝活性包括刺激脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取，阻斷轉(zhuǎn)基因動物的肥胖性發(fā)育以及抑制高血糖癥和高脂血癥。FGF21首次被提倡作為2型糖尿病的一種新型、有效的治療策略。

FGF21對靶細(xì)胞的作用需要FGFRs和β-Klotho，當(dāng)兩者結(jié)合時，F(xiàn)GF21會刺激胰島素敏感性和葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致體重下降。

但由于天然FGF21分子量小，易聚集及C端不穩(wěn)定等特性，導(dǎo)致其半衰期短暫，體內(nèi)生物利用度低，大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)困難，嚴(yán)重制約其成藥性。

競爭格局

上市產(chǎn)品

在降糖市場，多款GLP-1R降糖藥在國內(nèi)及全球獲批，是全球市場上除胰島素外市場規(guī)模最大的降糖藥，市場集中度持續(xù)提升。同時，周制劑產(chǎn)品對每日注射劑型的替代趨勢愈發(fā)明顯。

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已上市GLP-1R藥物

GLP-1R/GCGR

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GLP-1R/GIPR

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GIPR/GLP-1R/GCGR

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從市場情況來看，GLP-1R市場仍然是禮來和諾和諾德兩大巨頭的競爭，2022年禮來度拉糖肽銷額74.4億美元，而諾和諾德的司美格魯肽降糖和減肥領(lǐng)域銷額共109.42億美元，實(shí)現(xiàn)反超。禮來替爾泊肽自去年上市放量顯著，且隨著后續(xù)8種適應(yīng)癥的擴(kuò)展，有望超越度拉糖肽和司美格魯肽。此外，從在研情況來看，多款在研降糖和減重藥物也已表現(xiàn)出比較亮眼的數(shù)據(jù)。

參考：

1.Doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01687.x.

2.Doi: 10.1021/acschembio.0c00722.

3.Doi: 10.1152/ajpendo.00551.2012.

4.Doi: 10.1124/mol.109.060111.

5.Doi: 10.3389/fendo.2020.596554.

6.Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101139.

7.Doi: 10.1210/endrev/bnz002.

8.https://www.cusabio.com/c-21046.html.

9.Doi: 10.1038/s42255-021-00354-2.

10.Doi: 10.1016/j.canlet.2020.11.026.

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