撰文：山東大學(xué) Dr.ZHAO

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

慢性炎癥和衰老已被證明是有害的。自然殺傷(NK)細(xì)胞是主要的先天淋巴細(xì)胞亞群，介導(dǎo)各種反應(yīng)，包括監(jiān)視和消除衰老細(xì)胞。在最新發(fā)表的文獻(xiàn)中，研究人員通過5個真實案例，證實了自體增殖和活化的NK可以減少體外衰老細(xì)胞和人體免疫衰老，此外還有助于減少衰老的有害特征，如炎癥。通過為期459天的研究發(fā)現(xiàn)，為了有效減少免疫衰老，人們可能需要定期進(jìn)行自體NK細(xì)胞輸注治療。這是首次記錄到在兩次自體NK細(xì)胞輸注后，免疫衰老指標(biāo)的減少持續(xù)超過1年。這項研究為利用自體NK細(xì)胞來抗衰老提供了新的科學(xué)依據(jù)。本文將盤點和總結(jié)這一最新研究所得到的自體NK細(xì)胞抗衰老的4個結(jié)論。

衰老是導(dǎo)致身體出現(xiàn)炎癥、疾病和身體虛弱等衰老癥狀的幕后推手。隨著時間的流逝，衰老細(xì)胞的持續(xù)累積會對身體產(chǎn)生負(fù)面影響。這些不再分裂的細(xì)胞不僅占據(jù)了重要的細(xì)胞位置，還分泌出促進(jìn)炎癥的信號，增加了疾病風(fēng)險，導(dǎo)致身體健康狀況惡化。因此，如何減緩或阻止免疫系統(tǒng)的衰老，是保持健康衰老、延長壽命的關(guān)鍵治療目標(biāo)。

在免疫系統(tǒng)的大家庭中，外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）是一群關(guān)鍵的角色，包括淋巴細(xì)胞（如B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞）、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。這些細(xì)胞通過不斷的互動，共同維護(hù)著我們身體的平衡。NK細(xì)胞是這個免疫系統(tǒng)家族中的溝通能手，它們能夠與PBMCs中的其他成員進(jìn)行交流，并且能精準(zhǔn)地找到并對付衰老的細(xì)胞。

然而，關(guān)于NK細(xì)胞在人類免疫衰老中的作用，目前的數(shù)據(jù)還相對有限。日前，發(fā)表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的一個研究通過五個臨床案例探討了自體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞（aNK）對免疫衰老的影響[1]。研究評估了自體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞療法的安全性、減少衰老免疫細(xì)胞的能力以及其在抑制人類炎癥反應(yīng)中的效果。

研究結(jié)果表明，自體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞療法不僅安全，還能有效減少免疫衰老，并在減少與年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。

結(jié)論一：自體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞對衰老細(xì)胞的清除效果更強(qiáng)

這項研究的自體NK細(xì)胞（aNK）來自受試者的外周血，同時研究者比較了外周血單個核細(xì)胞（PBMC）和自體NK（aNK）細(xì)胞對K562細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

結(jié)果顯示，自體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞相較于其原始來源的PBMC中的NK細(xì)胞，在體外展現(xiàn)出了更強(qiáng)的、劑量依賴性的細(xì)胞毒性活性，能夠有效地針對K562細(xì)胞。

圖1. PBMC和aNK細(xì)胞對K562細(xì)胞（A）和衰老的人類皮膚成纖維細(xì)胞（B）的細(xì)胞毒性作用[1]。

結(jié)論二：自體NK細(xì)胞輸注可降低衰老標(biāo)志物的表達(dá)

研究者對接受了自體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞輸注的5名個體進(jìn)行了細(xì)胞回輸前后衰老標(biāo)志物p16和β-半乳糖苷酶的水平檢測。

研究人員將5名患者分為隊列1和隊列2兩個組，其中隊列1包含3名患者，他們輸注分別輸注了1.0 × 10^9個自體NK細(xì)胞，并在輸注aNK細(xì)胞前以及輸注后第14天和第90天評估衰老標(biāo)志物p16和β-半乳糖苷酶。

結(jié)果顯示：在體擴(kuò)增激活的NK細(xì)胞輸注之前，隊列1捐獻(xiàn)者的PBMCs中p16和β-半乳糖苷酶含量較高。年紀(jì)最大的捐獻(xiàn)者A的這兩種標(biāo)志物的水平最高，而最年輕的捐獻(xiàn)者C的水平最低（圖2），暗示衰老標(biāo)志物的水平與年齡的增長密切相關(guān)。

輸注aNK細(xì)胞后第14天，所有捐獻(xiàn)者的這兩種標(biāo)志物都有所下降，這表明無論年齡大小，免疫衰老都有所減少。

然而到了第90天，這兩種衰老標(biāo)志物又接近初始水平。這一現(xiàn)象可能是因為aNK細(xì)胞的活性有限，導(dǎo)致治療效果的短暫性。

圖2，自體NK（aNK）細(xì)胞輸注對于不同年齡段供體血液中衰老標(biāo)志物的影響。選取了三位不同年齡段的供體

結(jié)論三：定期輸注自體NK細(xì)胞可使免疫衰老清除效果維持更長時間

為了探究免疫衰老是否能持續(xù)更長時間，研究人員對隊列2的2名受試者（捐獻(xiàn)者D和E）接受了兩次更大劑量的aNK細(xì)胞輸注，每次輸注的劑量為2× 10^9個自體NK細(xì)胞，時間間隔為192天。并在第0、56、192/0、210/18、301/109和459/267天評估p16和β-半乳糖苷酶，總研究期為459天。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，捐獻(xiàn)者E的免疫衰老水平高于第一次輸注時的水平（459天前）（圖3）?；陉犃?的p16和β-半乳糖苷酶數(shù)據(jù)，可以推斷標(biāo)志物恢復(fù)到較高水平需要4到6個月，這意味著為了有效減少免疫衰老，人類可能需要定期進(jìn)行自體NK細(xì)胞輸注治療。這是首次記錄到在兩次自體NK細(xì)胞輸注后，免疫衰老的減少持續(xù)超過1年。

圖3，aNK細(xì)胞輸注對體內(nèi)人PBMC衰老標(biāo)志物p16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的影響[1]。

結(jié)論四：輸注自體NK細(xì)胞后，促炎標(biāo)志物減少

為了解自體NK細(xì)胞的其他效應(yīng)，研究者對捐獻(xiàn)者A、B和C進(jìn)行了50種細(xì)胞因子的炎癥譜分析。衰老細(xì)胞中儲存著豐富的鐵蛋白。MCP-1、IL-6和IFN-γ等炎癥蛋白在炎癥反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，在慢性炎癥和衰老相關(guān)疾病中通常會上調(diào)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白、MCP-1、IL-6和IFN-γ等標(biāo)志物在aNK輸注后含量下降。

小結(jié)

這項研究表明，自體NK（aNK）細(xì)胞的輸注是一種安全的治療手段，能夠有效降低長達(dá)六個月的免疫衰老，為治療衰老相關(guān)的炎癥和免疫衰老開辟了新的治療策略。不過，這項研究只有五個案例，樣本量較小，為了進(jìn)一步確認(rèn)這些積極的結(jié)果，未來有必要開展更廣泛的研究，進(jìn)行更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋容^和分析。我們有理由相信，NK細(xì)胞會在未來的醫(yī)療領(lǐng)域大放異彩。

[1]Chelyapov, N., Nguyen, T. T., & Gonzalez, R. (2022). Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs. Biochemistry and biophysics reports, 32, 101380.

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