丙型肝炎是原發(fā)性肝癌（HCC）發(fā)生的主要病因之一。每年，全世界范圍內(nèi) 150 萬(wàn)人感染丙型肝炎病毒（HCV） ，有 5800 萬(wàn)慢性 HCV 感染者，一部分患者死于HCV引起的肝硬化和HCC，丙型肝炎給全球帶來(lái)了重大的健康威脅和疾病負(fù)擔(dān)。   

索非布韋（Sofosbuvir，縮寫為 SOF）是一種治療丙型肝炎的有效藥物，其于2013年獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。然而，據(jù)報(bào)道索非布韋 （Sofosbuvir）與抗心律失常藥物胺碘酮（Amiodarone，AMIO）的藥物聯(lián)合使用時(shí)，可引起患者致命的心跳減慢，其作用的分子機(jī)制不明。 2022 年 11 月 22 日，   顏寧團(tuán)隊(duì)在Cell 期刊發(fā)表了題為：Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels   的研究論文。 該研究對(duì)胺碘酮或索非布韋單獨(dú)處理或索非布韋 /MNI-1（索非布韋類似物）與胺碘酮聯(lián)合處理的Cav1.1和Cav1.3進(jìn)行了系統(tǒng)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析，揭示了丙肝藥物與抗心律失常藥物聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為臨床上有效地治療丙型肝炎提供了理論依據(jù)。

大量臨床治療結(jié)果顯示，聯(lián)用索非布韋（Sofosbuvir, SOF）與抗心率失常藥物胺碘酮（Amiodarone，AMIO） 的患者中出現(xiàn)嚴(yán)重的心率過(guò)緩，甚至導(dǎo)致過(guò)死亡病例。 AMIO 是 Ca2+、Na+、K+ 等多種離子通道的阻斷劑，在人體心肌細(xì)胞中，Sofosbuvir 與其類似物 MNI-1 可通過(guò) AMIO 增強(qiáng)鈣處理效果并增加 AMIO 對(duì) L 型 Ca 離子通道（LTCC）的抑制作用，但該過(guò)程的分子機(jī)制尚不清楚。因此，為有效地提高丙型肝炎病人的治療效果，了解丙肝藥物與抗心律失常藥物聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是至關(guān)重要的。 

為了剖析 Cav1.2 和 Cav1.3 通道上索非布韋/MNI-1 和 AMIO 藥物相互作用的分子基礎(chǔ)，研究者開(kāi)始著手解決補(bǔ)充不同藥物組合時(shí) LTCC 的結(jié)構(gòu)。 LTCC，又稱二氫吡啶受體，是電壓門控 Ca 離子通道中 Cav1 亞家族成員。LTCCs 由多種亞基構(gòu)成，包括核心 α1 亞基、胞外 α2δ 亞基、胞內(nèi) β 亞基，某些成員還帶有跨膜的 γ 亞基。從兔子骨骼肌中分離出的多亞基 Cav1.1 復(fù)合物，被命名為 rCav1.1，一直是各種抗高血壓藥物（如 DHP 藥物和孔阻滯劑）對(duì) LTCC 調(diào)節(jié)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析的代表。 

由于 LTCC 成員之間的序列保守性，研究者克服大量的技術(shù)障礙，首先收集了用 AMIO 或 AMIO 結(jié)合 MNI-1（簡(jiǎn)稱 AM）處理的 rCav1.1 的冷凍電鏡數(shù)據(jù)。 為了研究生理上更相關(guān)的人類 LTCC 上的藥物相互作用，研究人員通過(guò)在 HEK293 細(xì)胞中的重組表達(dá)目的蛋白，獲得了由 α1、α2δ-1 和 β3 亞基組成的人源 Cav1.3 復(fù)合物，收集了與 AMIO、索非布韋，以及 AMIO 和索非布韋共同孵育的 Cav1.3 的高質(zhì)量冷凍電鏡數(shù)據(jù)。

通過(guò)收集冷凍電鏡數(shù)據(jù)，研究者解析出索非布韋/MNI-1、AMIO單獨(dú)作用，以及索非布韋、AMIO聯(lián)合作用于兔源Cav1.1和人源Cav1.3的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，其分辨率均在3.0?左右。三個(gè)結(jié)構(gòu)中AMIO的密度均清晰可見(jiàn)。在0.1mM濃度下，MNI-1密度不連續(xù)；在 1 mM 濃度時(shí)，在 PD 結(jié)構(gòu)域的中心空洞中可明確地重建MNI-1的密度。 

當(dāng)索非布韋或 MNI-1 單獨(dú)存在時(shí)，無(wú)論是Cav1.1還是Cav1.3通道，它們都無(wú)法與之結(jié)合；但當(dāng)AMIO存在時(shí)，索非布韋/MNI-1 可以與AMIO結(jié)合，并占據(jù) Cav1 通道中心的空腔，從而直接阻斷了通道中的離子穿透路徑，使得 Cav 功能出現(xiàn)異常，表現(xiàn)出心跳減慢。

此外，研究者通過(guò)結(jié)構(gòu)比較，分析出了 MNI-1 為何與索非布韋發(fā)生相互作用，而不會(huì)與其他Cav抑制劑互作的原因：Cav抑制劑硝苯地平（nifedipine）與 MNI-1 的距離約 7?，無(wú)法產(chǎn)生直接互作；另一種 Cav 抑制劑維拉帕米（verapamil）則因結(jié)合位置的重疊，會(huì)與 MNI-1 產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)。因此上述兩種抑制劑均無(wú)法與 MNI-1 產(chǎn)生協(xié)同作用。 最后，研究者通過(guò)分子對(duì)接模擬其它丙肝病毒抑制劑（如MK-3682）作用于 hCav1.3AS 的結(jié)合模式，并計(jì)算結(jié)合的自由能，評(píng)估了丙肝病毒抑制劑的療效。發(fā)現(xiàn)相較于索非布韋，MK-3682 產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)差異和結(jié)合自由能均高于前者，因此更不易結(jié)合 LTCC，說(shuō)明化合物的立體化學(xué)決定了其是否可以與胺碘酮產(chǎn)生藥物相互作用。

本研究首次破解藥物聯(lián)合使用的致命副作用機(jī)制。

研究者通過(guò)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)兩種不相關(guān)的藥物——抗丙肝病毒抑制劑索非布韋與抗心律失常藥物胺碘酮，會(huì)產(chǎn)生直接的藥物相互作用，協(xié)同地作用于鈣離子通道，從而導(dǎo)致心跳過(guò)緩的致命危害。 本研究充分地展現(xiàn)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)對(duì)于藥物研發(fā)的作用，在藥物設(shè)計(jì)及聯(lián)合用藥策略提供了重要的結(jié)構(gòu)指導(dǎo)，為丙型肝炎的臨床治療做出重要貢獻(xiàn)。

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