抗結(jié)核藥物副作用及其臨床處理

抗結(jié)核藥物的抑菌或殺菌的抗菌活性，是控制結(jié)核菌生長最終消滅結(jié)核菌的藥理基礎(chǔ)，解除結(jié)核菌對機(jī)體器官組織的侵蝕，因此相對患者機(jī)體為正性作用。但幾乎所有抗結(jié)核藥物在殺菌抑菌的同時對機(jī)體都有一定的毒副作用，臨床最常見的有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、過敏反應(yīng)、骨髓抑制以及神經(jīng)受損表現(xiàn)，另外根據(jù)患者發(fā)病及治療期間的不同狀況，如年齡、合并癥、同時應(yīng)用其它藥物治療等可出現(xiàn)個體有所差異的不良反應(yīng)。單一的抗結(jié)核藥物可能有單一的副作用，但抗結(jié)核治療一般皆為多種藥物聯(lián)合，可使不良反應(yīng)加重，毒性作用疊加等。全面了解和掌握抗結(jié)核藥物的毒副作用對指導(dǎo)臨床醫(yī)師在給患者制定化療方案時合理而有效選藥及治療期間的調(diào)整用藥是非常重要的。

一、抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)

（一）異煙肼（INH）

1、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：最常見末梢神經(jīng)炎，最初表現(xiàn)為手腳左右對稱性感覺異常，繼之出現(xiàn)指趾末端感覺麻木、刺痛、燒灼感、四肢無力、關(guān)節(jié)軟弱、反應(yīng)遲鈍等。其機(jī)理為異煙肼與維生素B6的結(jié)構(gòu)相似，二者競爭同一酶系統(tǒng)（如阿樸色氨酸酶）或二者相結(jié)合從尿中排泄增多，結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)維生素B6缺乏，而出現(xiàn)維生素B6缺乏的臨床表現(xiàn)。服用大劑量異煙肼者、老年人、慢性肝病患者、體內(nèi)INH乙酰化速度快（中、特大劑量下慢乙?；l(fā)生多）及營養(yǎng)不良、酒精中毒、妊娠等因素等易患神經(jīng)炎，異煙肼用量較大時可加服維生素B6預(yù)防，0.03g～0.1g/日，但因維生素B6在試管中能減低異煙肼的抑菌力，一般劑量不作為常規(guī)用藥。

另外還可出現(xiàn)多種精神異常，如興奮、不安、失眠、注意力不集中、記憶力減退、抑郁、眩暈、頭痛、嗜睡、多夢、妄想、幻覺，甚至精神失常，少數(shù)可有視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、反射亢進(jìn)、肌肉震顫等。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能因異煙肼抑制體內(nèi)的單胺氧化酶活性，使組胺在體內(nèi)蓄積，而出現(xiàn)上述反應(yīng)。其他反應(yīng)有誘發(fā)癲癇發(fā)作、中樞性腦病、中毒性精神病等，有癲癇或精神病史者可導(dǎo)致發(fā)作。

2、肝損害：一般多發(fā)生在治療后3天～3個月，常為單純性、暫時性、可復(fù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常無臨床意義，停藥后轉(zhuǎn)氨酶可迅速下降。一般認(rèn)為異煙肼對肝的損害是由于個體特異性引起異煙肼毒性代謝產(chǎn)物聚集所致。單用異煙肼預(yù)防的病人約10～20％出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，多無自覺癥狀。嚴(yán)重肝損害者約占1.25％，甚至有死亡者。大多數(shù)肝損害病例于用藥6個月內(nèi)出現(xiàn)，肝損害與年齡有關(guān)（年齡越大越容易發(fā)生），20歲以下者少見；有慢性肝病者也較易出現(xiàn)肝功能損害。異煙肼與利福平合用時能增加對肝臟的毒性。應(yīng)用異煙肼出現(xiàn)肝損害后首先停藥，必要時加用適當(dāng)保肝藥，但切忌同時用保肝藥種類太多，以免進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)。

3、內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房增大、陽痿、女性月經(jīng)失調(diào)、庫興綜合癥。

4、血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、溶血性貧血、出血性紫癜、再生障礙性貧血。

5、變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥物熱等。

6、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等。

7、其它：排尿困難、心律失常等。

出現(xiàn)以上3～7條副反應(yīng)時，癥狀輕時暫繼續(xù)治療觀察，重時異煙肼減量應(yīng)用或停藥。

（二）利福平（RFP）

1、肝損害與INH出現(xiàn)的肝損害相似，一般可以繼續(xù)服用；若出現(xiàn)黃疸、肝壞死或同時合并過敏反應(yīng)，則應(yīng)停藥。

2、胃腸道反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。一般給與對癥治療即可。

  3、過敏反應(yīng)包括過敏性休克、流感樣綜合征（發(fā)熱、流感樣癥狀群）、呼吸道綜合征（出現(xiàn)發(fā)作性呼吸困難、氣促）、皮膚綜合征（輕者單純皮膚瘙癢，重者出現(xiàn)皮疹，甚至剝脫性皮炎）。上述幾種綜合征可單獨出現(xiàn)，也可以合并出現(xiàn)，多見于RFP間歇用藥時。診斷明確后立即停藥并行相關(guān)治療。

4、血液學(xué)異常血小板減少性紫癜、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多。

5、其它少見的不良反應(yīng)有骨軟化、關(guān)節(jié)腫脹、血壓升高、心律失常、脫發(fā)、嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能衰竭、休克（血壓下降、虛脫），可能影響胎兒發(fā)育-致畸作用（尤其是在早期妊娠的頭3個月內(nèi)）。

其它利福類藥物，如利福定（RFD）、利福噴丁（RFT）、利福布?。≧BU）等不良反應(yīng)與RFP相似，但均較RFP少而輕。

（三）吡嗪酰胺（PZA）

PZA由于其用量大、療程長、肝臟毒性大，過去僅作為二線藥物謹(jǐn)慎使用。近年來研究證明：PZA為細(xì)胞內(nèi)殺菌藥，特別在巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中，具有很強(qiáng)的滅菌作用（也稱為半殺菌藥）。在病變處于急性炎癥變化階段的前兩個月，滅菌作用更高。因此，應(yīng)用PZA不但可以縮短療程，同時也可以減少復(fù)發(fā)率。其不良反應(yīng)有：

1、胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振。

      2、肝損害與劑量、療程有關(guān)。在目前常規(guī)劑量（1500～2000mg/日）及療程（一般為2個月）下，少見肝損害。

      3、關(guān)節(jié)痛主要為血中尿酸濃度升高引起的關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直、活動受限。

4、其它少見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹）、皮膚光致敏反應(yīng)（皮膚暴露部位呈鮮紅棕色或古銅色），極少數(shù)導(dǎo)致低色素性貧血與溶血反應(yīng)、潰瘍病發(fā)作、排尿困難。

（四）鏈霉素（SM）

SM對巨噬細(xì)胞外堿性環(huán)境中的快速增殖菌具有較強(qiáng)的殺菌作用（故稱之為半殺菌藥），能很好地通過漿膜腔，但很少通過正常血腦屏障，可通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)。其不良反應(yīng)有：

1、前庭神經(jīng)損害常見于用藥前兩個月，可出現(xiàn)眩暈（停藥或減少劑量可以消失）、運(yùn)動失調(diào)（令病人閉眼沿一條直線走路，其穩(wěn)定性不如睜眼時）、嘔吐等癥狀。老年患者更易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

第八對顱（耳蝸）神經(jīng)損害耳鳴、聽力下降、耳聾（重者為永久性）。

      2、過敏反應(yīng)多數(shù)表現(xiàn)為口周麻木、惡心、嘔吐、發(fā)熱。皮膚可出現(xiàn)瘙癢及各種皮疹，如丘疹、紅斑、蕁麻疹、皰疹、麻疹或猩紅熱樣皮疹、濕疹、剝脫性皮炎。過敏性休克（在注射10分鐘內(nèi)突然出現(xiàn)呼吸困難、臉色蒼白、發(fā)紺、抽搐、口吐白沫、大小便失禁）。

3、腎臟損害尿蛋白、管型、血尿、急性腎功能衰竭。

4、骨髓抑制白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血。

5、其它少見的不良反應(yīng)有藥物熱等。

(五)乙胺丁醇（EMB）

EMB為合成藥，對結(jié)核菌及其它分支桿菌（如堪薩斯分支桿菌）有效，但對其它微生物和霉菌無效?？诜孜?，其作用主要是抑制結(jié)核菌的生長，用于防止對主要殺菌藥物（INH、RFP、SM）產(chǎn)生耐藥性。其不良反應(yīng)有：

1、視神經(jīng)炎由于球后視神經(jīng)炎而引起的視力疲勞、進(jìn)行性視力減退、甚至失明，其毒性反應(yīng)與劑量有關(guān)（劑量依賴性視神經(jīng)炎）。偶爾發(fā)生腿部周圍神經(jīng)炎。

2、過敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹、剝脫性皮炎、血小板減少性紫癜、哮喘、休克。

3、其它低血鈣、末梢神經(jīng)障礙（主要表現(xiàn)在腿部）、口唇潰瘍、鼻出血、聲帶麻痹導(dǎo)致的失音。

（六）丁胺卡那霉素（阿米卡星AMK）、卡那霉素（KM）、卷曲霉素（CPM）、紫霉素（VM）

  這幾種抗生素對結(jié)核菌的作用很弱，僅用于后備方案，且之間有交叉耐藥性，鏈霉素、阿米卡星及卡那霉素之間有單向交叉耐藥性。其不良反應(yīng)與鏈霉素類同，但卷曲霉素可以引起電解質(zhì)失調(diào)及內(nèi)分泌紊亂，如老年患者可出現(xiàn)甲狀腺功能低下。

（七）環(huán)絲氨酸（CY）

CY為廣譜抗生素，對結(jié)核菌具有中等抑菌作用，體內(nèi)效果較體外差，且毒性較大，故僅用于后備方案。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面，如頭痛、失眠、言語及視力障礙、精神憂郁或錯亂等精神失常癥狀，重者可出現(xiàn)突然性的自殺行為、腱反射亢進(jìn)、驚厥等。也有可能加重心力衰竭，腎功能不全者慎用。

（八）丙硫異煙胺（1321TH、PTH）

1321TH為抑菌藥，且與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥作用，故可作二線藥物使用。其不良反應(yīng)有：

1、消化系統(tǒng)普遍而嚴(yán)重可表現(xiàn)為食欲不振、腹部燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉。一般肝功能障礙較IHN少見。

2、神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、頭暈、失眠、抑郁性精神失常、周圍神經(jīng)炎,與異煙肼可有交叉過敏反應(yīng)。

3、皮膚粘膜皮脂溢出、頑固性痤瘡、脫發(fā)、口腔炎、舌炎、口角炎和類似角化癥的皮疹。

4、內(nèi)分泌系統(tǒng)女性月經(jīng)紊亂、男性乳房增大、陽痿、低血糖、低血鉀。

5、其它白細(xì)胞減少，可能有致畸作用。

（九）對氨基水楊酸鈉（PAS）

PAS為抑菌藥，能抑制巨噬細(xì)胞外的結(jié)核菌，靜脈注射能達(dá)到高峰濃度?？┭颊呱饔谩Ｆ洳涣挤磻?yīng)有：

1、胃腸道反應(yīng)食欲不振、惡心、嘔吐、上腹痛或燒灼感、腹脹、腹瀉，重者出現(xiàn)胃潰瘍、胃出血。

2、肝損害對PAS過敏會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，極少數(shù)出現(xiàn)中毒性肝炎。

3、過敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎、過敏性紫癜、過敏性休克。

4、血液變化白細(xì)胞增多、類白血病樣反應(yīng)、溶血性貧血。

5、其它蛋白尿、血尿、尿頻、尿痛、腎功能衰竭，血糖降低、粘液性水腫、淋巴結(jié)腫大。

（十）喹諾酮類藥物（FQ）

包括氧氟沙星（OFLX）、左旋氧氟沙星（LVFX）、環(huán)丙沙星（CFX）、司帕沙星（SPLX）等，此類藥物對革蘭陽性或陰性菌、結(jié)核桿菌或非結(jié)核分支桿菌都有殺菌或抑菌作用，且在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度高于血濃度；不但與其它結(jié)核藥無交叉耐藥，而且有協(xié)同作用。目前，作為二線藥用于治療耐藥病例有一定效果。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有：

1、胃腸道反應(yīng)癥狀有厭食、惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等。

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈、頭痛，情緒改變、罕見抽搐。

3、肝功能異常少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，多為一過性。

4、個別患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹。

5、對生長發(fā)育的骨骼、軟骨有妨礙，個別報道CFX有致肌腱損傷表現(xiàn)。

6、心律失常司氟沙星可能導(dǎo)致Q-T間期延長。

7、其他可有血尿，血嗜紅細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少等。

（十一）力克肺疾

力克肺疾是一種含INH與對氨基水楊酸鈉（PAS）的復(fù)合制劑。由于PAS具有抑菌作用，故目前在出現(xiàn)對INH耐藥情況下，把力克肺疾作為二線藥使用。其不良反應(yīng)與單獨使用INH或PAS所出現(xiàn)的不良反應(yīng)相同。

      二、出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物的判斷

      在聯(lián)合用藥的化療方案中，要判斷是某種藥或某幾種藥引起的不良反應(yīng)，臨床常用誘發(fā)試驗。

1、直接誘發(fā)試驗：即發(fā)生不良反應(yīng)后，停用全部藥物，待反應(yīng)消失后，由一種藥物開始應(yīng)用，數(shù)周后無不良反應(yīng)發(fā)生，再試用另一種藥品。如有反應(yīng)，即可判斷此藥引起不良反應(yīng)。待反應(yīng)消失后，再試用另一種藥，有無不良反應(yīng)，如此反復(fù)進(jìn)行，即可查出不良反應(yīng)藥物來。

      2、間接誘發(fā)試驗：即停用引起不良反應(yīng)的可疑藥物，如停藥后不良反應(yīng)消失，即可證實引起不良反應(yīng)的藥物。

      三、發(fā)生不良反應(yīng)的停藥問題

不良反應(yīng)有輕有重，重者可危及生命，故應(yīng)根據(jù)反應(yīng)的輕重立即作出判斷及決定。

出現(xiàn)下列不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥：過敏性休克、流感癥候群、皮疹、紫癜、發(fā)熱、黃疸、急性腎功能衰竭、精神障礙等。除輕微皮疹可以在皮疹消退后，嚴(yán)密觀察下再進(jìn)行試用藥物外，其它反應(yīng)則不能再試用藥物，以免發(fā)生更嚴(yán)重，甚至不測反應(yīng)。

      有下列情況時應(yīng)暫時停藥：視力逐漸減退、眩暈逐漸增強(qiáng)、平衡功能失常，步行蹣跚、聽力逐漸減退、胃腸反應(yīng)嚴(yán)重、肝功能SGPT逐漸上升，尿中出現(xiàn)蛋白、管型、紅、白細(xì)胞，精神神經(jīng)癥狀逐漸加重，皮疹逐漸增多。以上癥狀有明顯改善或消失，可考慮試用，以決定恢復(fù)用藥與否。

     四、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的處理

抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時，應(yīng)采取積極、謹(jǐn)慎的態(tài)度穩(wěn)妥處理。首先精神上要安慰病人并及時對癥處理，然后明確是哪種藥引起的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者應(yīng)立即停藥。

(一)處理原則

1、根據(jù)藥物不良反應(yīng)的類型及嚴(yán)重程度而采取不同的措施。對癥狀比較輕的副反應(yīng)，可在醫(yī)護(hù)人員的密切觀察下繼續(xù)治療，同時采取對癥處理。凡出現(xiàn)明顯中毒或嚴(yán)重過敏反應(yīng)的，一般應(yīng)停藥。

2、確定是哪種藥引起的不良反應(yīng)。

3、病人出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后，應(yīng)盡快向縣（區(qū)）結(jié)防所報告，囑病人到結(jié)防所診治。特殊情況下（如過敏性休克）要先組織搶救，待病情穩(wěn)定后再將病人轉(zhuǎn)到結(jié)防所做進(jìn)一步處理。

4、對出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理應(yīng)在病歷上做好記錄。如出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如急性中毒、過敏性休克、剝脫性皮炎），除應(yīng)在病歷上做好記錄外，還應(yīng)將病人所服的藥品及服藥記錄予以現(xiàn)場封存，以備進(jìn)行檢驗和法律糾紛的解決。

5、是否改變治療方案應(yīng)由結(jié)核所醫(yī)生決定。

6、對于兒童、老年、營養(yǎng)不良或低體重的病人，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時，特別要小心謹(jǐn)慎。

(二)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的處理

1、胃腸道反應(yīng)：常由PAS、PZA、RFP等引起，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛、胃酸、腹脹，為抗結(jié)核藥最常見的副反應(yīng)。輕者可以采取分服（如PZA，分3次服、每次服0.5g），或改變服藥時間（如RFP由晨起空腹服改為夜間睡前服）的方法處理。也可以給予小蘇打、乳酶生、嗎叮啉等對癥藥服用。

2、藥物性肝損害：使用藥物過程中出現(xiàn)的肝功能異常通稱為藥物性肝損害。

(1)病理類型和臨床特點：急性藥物性肝病的臨床及病理類型包括急性肝炎型、急性脂肪肝型、肝內(nèi)膽汁淤積型、混合型和過敏反應(yīng)型。

①急性肝炎型（毒性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝損傷）的機(jī)制：某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化或還原后，產(chǎn)生一些毒性代謝產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，破壞細(xì)胞膜的完整性和膜的Ca2+－ATP酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca＋＋的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造成肝細(xì)胞死亡。此外，其代謝產(chǎn)物也可與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成新抗原，還可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

②藥源性膽汁淤積的機(jī)制：肝細(xì)胞對膽汁的排泄包括膽鹽依賴和鈉離子依賴，某些藥物或某些代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致這兩個機(jī)制的一系列步驟發(fā)生障礙，包括胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)膽鹽的受體、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程、Na＋-K＋-ATP酶、離子交換、細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜脂膜結(jié)構(gòu)完整性的改變，如氯丙嗪、三環(huán)類抗抑郁藥、甲基同化激素等。

③藥物性肝病的免疫機(jī)制：某些藥物或其代謝產(chǎn)物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后，被免疫活性細(xì)胞識別，導(dǎo)致過敏變態(tài)反應(yīng)。肝細(xì)胞的損害可能由于T殺傷細(xì)胞或抗體依賴K細(xì)胞（ADCC反應(yīng)）攻擊所致，如有多量免疫復(fù)合物沉著可能造成重型肝炎。如氟烷類麻醉劑和排尿酸利尿劑替尼酸。

(2)診斷：急性藥物性肝炎的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗、肝活檢以及停藥后的效應(yīng)作出綜合判斷。特別要注意投藥劑量、給藥途徑、療程、有無合并用藥，服藥和出現(xiàn)肝損害的時間關(guān)系及其伴發(fā)的肝外表現(xiàn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病1~4周內(nèi)有特殊用藥史。②發(fā)病初期可伴發(fā)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等癥狀。③有肝實質(zhì)細(xì)胞受損或肝內(nèi)膽汁淤積的病理和臨床征象。④周圍血嗜酸性粒細(xì)胞>6%。⑤巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陽性（過敏反應(yīng)型）。⑥甲~戊型等肝炎病毒標(biāo)志陰性（個別為無癥狀HBsAg攜帶者基礎(chǔ)上發(fā)生藥物性肝炎）。⑦偶然再次給藥可再次發(fā)生肝損傷。

以上如有第1條，再加上2~7中任何兩條，結(jié)合臨床病理演變過程可診斷為急性藥物性肝病。

(3)對肝臟損害的處理：常用抗結(jié)核藥物對肝臟的損害有毒性反應(yīng)與過敏反應(yīng)兩類，前者與藥物劑量有關(guān)，可以預(yù)測；后者為特異反應(yīng)，難易預(yù)測，很少與劑量有關(guān)。

常用抗結(jié)核藥物如：INH、RFP、TB1、PZA、1314（1321）Th、PAS等都可對肝臟發(fā)生損害。

HbsAg陽性者在抗結(jié)核治療過程中肝損害發(fā)生率高，約為50%，而陰性者僅為2.4%，故此類病人用藥要特別謹(jǐn)慎，用藥前、用藥中均應(yīng)常規(guī)檢查肝功能。肝功能損害明顯、伴有黃疸之急性肝炎或慢性活動性肝炎應(yīng)暫緩抗結(jié)核治療，或選用無肝毒性的藥物組建化療方案。

治療過程中，發(fā)現(xiàn)SGPT輕度升高，改良賴氏法＜100U，又無癥狀者，可在保肝治療下，繼用原治療藥物，嚴(yán)密觀察并采取以下處理：①注意休息，每日補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)、熱量及大量維生素C、B。②給予護(hù)肝藥物，如口服肝泰樂、聯(lián)苯雙脂、肌苷、復(fù)方益肝靈等。③必要時通過靜脈補(bǔ)充液體，同時給予保肝藥（如強(qiáng)力寧100ml，加入10%的葡萄糖500～1000ml靜脈滴注）。④雖SGPT＜100U，但癥狀明顯，或復(fù)查后SGPT持續(xù)升高，或SGPT＞100U，均應(yīng)停藥，給以保肝治療，待SGPTA恢復(fù)正常后再考慮是否繼續(xù)用藥。齊墩果酸30～40mg，每日3次。肝泰樂0.2，每日3次。強(qiáng)力寧80～100ml+5%GS300ml靜滴。甘利欣150mg+5%GS50ml靜滴。肌酐0.4+ATP40mg+乙酰輔酶A100U+VitC3.0+VitB60.3+10%GS500ml靜滴。⑤治療過程中出現(xiàn)黃疸，則應(yīng)立即停藥。常用保肝治療藥物有肌酐（口服0.4～0.8g每日3次，靜脈注射或滴注每次0.2～0.6g，每日1～2次）。⑥淤膽型患者除用皮質(zhì)激素外,可用門冬酸鉀鎂20ml加入5%~10%葡萄糖500ml中。近年來認(rèn)為5-腺苷L蛋氨酸(又稱腺苷蛋氨酸5-SAME)是一種治療肝內(nèi)膽汁郁積的新藥。

藥物所致的肝功衰竭，除按急、慢性肝炎用藥外,需用胰高血糖素和促肝細(xì)胞生長素(PHGF)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生，和谷氨酸、精氨酸及增強(qiáng)免疫制劑如豬苓多糖,輔酶Q10、香菇多糖等。

  (4)減輕或避免不良反應(yīng)的發(fā)生

①減少用藥量：為了減少SM對第8對顱神經(jīng)的損害，將SM的用量由1.0/d減至0.75/d；為了減輕RFP對老年人的不良反應(yīng)，將RFP用量減半，INH每日用量由300mg減至200mg。

②改變用藥途徑：PAS口服引起胃腸反應(yīng)可改用靜脈滴注可以減輕胃腸反應(yīng)。肌注KM因藥物局部的刺激引起疼痛，可將KM改為靜脈滴注。

③改變用藥時間：將對胃腸道有刺激反應(yīng)的藥物如PAS、TB1、1314（1321）Th，改為睡前口服可減輕不良反應(yīng)。

④使用對抗不良反應(yīng)的藥物：PAS有胃腸反應(yīng)可以服用小蘇打；PZA引起關(guān)節(jié)疼痛可加服丙磺舒或阿司匹林。為了減輕SM、KM的不良反應(yīng)，可以在注射此類藥物的同時每日肌注維生素B1100mg，口服維生素AD丸，每日3丸有保護(hù)聽力、減少前庭神經(jīng)功能損害的作用。

⑤改變用藥方法：飯前服藥改飯后1h以減輕胃腸反應(yīng)；SM、KM每日肌注可改為隔日或每周兩天用藥

3、過敏反應(yīng)

通常認(rèn)為藥物作為小分子物質(zhì)(<1000)不具有免疫原性，單獨存在不能引起免疫應(yīng)答。但是進(jìn)入人體內(nèi)的藥物可直接或經(jīng)藥物代謝酶分解后與蛋白類載體連接而形成半抗原-載體復(fù)合物，進(jìn)而通過抗原的處理、提呈及免疫細(xì)胞的識別、增殖和反應(yīng)等一系列機(jī)制誘發(fā)免疫應(yīng)答的發(fā)生。皮膚是藥物過敏反應(yīng)的主要受害對象，皮膚受損的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情嚴(yán)重程度變異范圍較大。通常認(rèn)為皮膚作為抵御外界侵襲的主要屏障，其免疫系統(tǒng)處于低水平的激活狀態(tài)，因此容易發(fā)生對無毒性小分子物質(zhì)的免疫應(yīng)答，成為藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生場所。

過敏反應(yīng)常出現(xiàn)在治療的第2～4周，SM比RFP、INH、EMB多見。一般對方案中幾種藥同時出現(xiàn)過敏者極為罕見（在RHZE方案中，RFP常是引起過敏的唯一藥物，如方案中有SM，亦可能是SM或RFP或SM、RFP共同引起）。

(1)臨床表現(xiàn)：

①皮膚表現(xiàn)：蕁麻疹和血管型水腫(病毒感染也可發(fā)生尋麻疹和斑丘疹，但不會出現(xiàn)瘙癢癥狀，這一點很重要，容易與藥物的過敏反應(yīng)混淆)，固定性藥疹，過敏性紫癜，結(jié)節(jié)性紅斑和多型性紅斑(前者常發(fā)生于小腿前部，有壓痛。感染和結(jié)締組織病、藥物局均可引起。后者紅斑呈多型性，好發(fā)于面、頸和四肢遠(yuǎn)端，常呈對稱性。)，光敏性皮炎。

②藥物性發(fā)熱：發(fā)熱可為藥物不良的惟一表現(xiàn)，也可與其他癥狀同時存在，或先于其癥狀出現(xiàn)。如先前沒有致敏，則發(fā)熱可在用藥后7-10天出現(xiàn);如先前已致敏。再次用藥后發(fā)熱可立即出現(xiàn)。

③其他少見過敏發(fā)應(yīng)：如哮喘、過敏性休克、肝炎、過敏性肺炎、腎病、藥物性狼瘡、溶血性貧血、血管炎等。

(2)引起過敏藥物的測定原則上應(yīng)停用全部抗結(jié)核藥，待皮膚或過敏癥狀消失后進(jìn)行測定（最好在醫(yī)院進(jìn)行，并且應(yīng)逐個藥物進(jìn)行檢測）。第1天用該藥常規(guī)劑量的1/6量（INH50mg、RFP75mg、PZA250mg、EMB100mg、SM125mg）進(jìn)行檢測，如出現(xiàn)反應(yīng)，即可確定。如無反應(yīng)，可在第2天加大測試劑量(INH300mg、RFP300mg、PZA1000mg、EMB500mg、SM500mg)，一旦出現(xiàn)反應(yīng)，即可確定是哪一種藥引起的皮膚或全身過敏。

(3)過敏（變態(tài)）反應(yīng)的處理方法

①脫敏試驗：僅限于反應(yīng)較輕且希望能繼續(xù)原方案治療的病人，但必須在過敏反應(yīng)消失后再開始，最好在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行。在確定是哪種藥物引起過敏反應(yīng)后進(jìn)行脫敏，其方法為先用正常劑量的1/10，如有輕微反應(yīng)，第2天繼續(xù)用同樣劑量，如無反應(yīng)則每天增加1/10量，直到正常劑量，如在某個劑量出現(xiàn)反應(yīng)，則應(yīng)重新開始。注意鏈霉素過敏者禁止做脫敏試驗，利福平過敏者需慎用或不用。

②藥物性皮疹的處理：常用抗結(jié)核藥物幾乎都有引起皮疹的不良反應(yīng)，尤以INH、PAS、TB1、SM、RFP、1314Th、1321Th較為多見。皮疹表現(xiàn)形式多種多樣，常皮膚瘙癢，可有藥物熱、嚴(yán)重者可致剝脫性皮炎，危及生命。

輕度：可用抗過敏藥，如撲爾敏、息斯敏、葡萄糖酸鈣等，外用止癢藥。一般無須停藥，嚴(yán)密觀察下應(yīng)用原抗結(jié)核藥物，往往皮疹可逐漸消退。

中度：可有明顯水腫、出血點，皮疹廣泛密集、融合成片，伴發(fā)熱，應(yīng)立即停用所有可疑抗結(jié)核藥物；除服用抗過敏藥物外，可加用皮質(zhì)激素，酌情采用口服或靜脈給藥。

重度：出現(xiàn)剝脫性皮炎、出血性皮疹，可伴高熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、眼周圍腫脹、口腔和唇粘膜腫脹，立即給予搶救處理?？惯^敏的同時應(yīng)用大劑量維生素C，補(bǔ)液、靜脈輸注足量皮質(zhì)激素，嚴(yán)重者可輸血漿或全血。激素應(yīng)在癥狀完全控制、皮疹消退、體溫正常后方可逐漸減量，劑量減至最小時再維持5～10天，切忌快速減量或停用，以免癥狀反跳。此時由于機(jī)體處于高度過敏狀態(tài)，很易誘發(fā)同時對多種藥物過敏，因此應(yīng)盡量減少用藥種類。

③過敏性休克的處理：過敏性休克多為突發(fā)，常在用藥后5～30分鐘內(nèi)發(fā)生，少數(shù)病人在繼續(xù)用藥過程中發(fā)生。表現(xiàn)如一般藥物過敏性休克，胸悶、氣急、心悸或不安，血壓下降；可有抽搐、昏迷、大小便失禁等。立即以1：1000的腎上腺素0.5～1mg皮下注射，靜脈注射地塞米松5～10mg，氫化考的松200～400mg+5%GS1000ml靜滴。可推注10%葡萄糖酸鈣10～20ml。吸氧，有喉頭阻塞征象者立即氣管插管或切開；皮下注射新斯的明0.5～1.0mg。靜滴升壓藥如多巴胺、阿拉明、去甲腎上腺素等維持血壓。

       4、手足刺痛或麻木：常為INH引起，可每日口服吡哆醇100～300mg，可應(yīng)用B族維生素治療。

       5、眩暈：常為SM引起，可予康德靈口服或中藥骨碎補(bǔ)水煎服。

       6、輕度瘙癢或皮疹等皮膚反應(yīng)：常由SM、RFP引起，可口服抗組織胺藥，如息斯敏、撲爾敏、維生素C，或葡萄糖酸鈣靜脈注射，亦可短期小劑量口服皮質(zhì)激素。

       7、輕度血液學(xué)異常：白細(xì)胞減少（不低于3000/mm3）常為RFP、INH引起，血小板減少（多<8000/mm3）常為RFP引起?？煽诜S生素B4、鯊肝醇、利血生、中藥刺五加片等。

       8、輕度流感樣反應(yīng)：常見于間歇服用RFP時?？捎杩诜鉄彡囃此帲?qū)FP改為每日服。

       9、關(guān)節(jié)痛：常為PZA引起，可口服阿司匹林。

       10、視力減退：常為EMB引起，除停用EMB外可口服維生素A、B等。

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