DNA糖苷酶與受損DNA堿基的結合標志著堿基切除修復的開始?；诤诵◇w的真核基因組包裝阻礙了DNA的可及性，而DNA糖苷酶如何定位核小體上的底物位點目前尚不清楚。

2023年6月20日，北京大學高寧團隊在Cell Discovery 在線發(fā)表了題為“Structural and mechanistic insights into the DNA glycosylase AAG-mediated base excision in nucleosome”的研究論文，該研究揭示了脫氧肌苷（DI）誘導的核小體結構動力學修飾的分子基礎，并闡明了DNA糖苷酶AAG如何以不同的溶液可及性進入核小體上的受損位點。

該研究報道了在不同幾何位置攜帶DI的核小體的冷凍電子顯微鏡結構，以及它們與DNA糖苷酶AAG復合的結構。無載核小體結構表明，DI的單獨存在會在全局范圍內干擾核小體DNA，導致DNA和組蛋白核心之間的界面普遍減弱，核小體DNA的進出具有更大的靈活性。AAG利用這種核小體的可塑性，通過形成穩(wěn)定的酶-底物復合物，使DNA進一步局部變形?？傊?，該研究揭示了受損堿基對核小體穩(wěn)定性的影響，并為理解DNA糖苷酶AAG如何利用核小體的結構動力學參與核小體中的DNA堿基損傷提供了一個機制框架。

另外，2023年4月11日，北京大學高寧及李寧寧共同通訊在Cell 在線發(fā)表題為“Structural basis of membrane skeleton organization in red blood cells”的研究論文，該研究揭示了血紅細胞膜骨架組織的結構基礎。該研究報道了天然血影蛋白-肌動蛋白連接復合物(來自豬紅細胞)（一種特化的短F-肌動蛋白，作為膜骨架的中心組織單位）的冷凍電鏡結構。當α-/β-adducin異質四聚體結合到F-肌動蛋白的倒刺端作為一個柔性帽時，tropomodulin（原肌球調節(jié)蛋白）和SH3BGRL2一起在尖端形成一個絕對帽。連接復合物通過dematin中間層的環(huán)狀結構與原肌球蛋白（tropomyosin）在其整個長度上的周期性相互作用而加強。這項工作為理解膜骨架的組裝和動力學提供了一個結構框架，并為其他F-肌動蛋白系統(tǒng)中各種無處不在的F-肌動蛋白結合因子的機制提供了見解（點擊閱讀）。

真核生物堿基切除修復（BER）機制定位并修復染色質中的DNA堿基損傷?；蚪MDNA由于各種外源性損傷劑和自發(fā)分解反應而含有大量的DNA堿基損傷。在人類細胞中，DNA堿基損傷主要通過損傷特異性DNA糖苷酶檢測。DNA糖苷酶識別受損的堿基并催化其切除，留下一個無嘌呤/無嘧啶位點（AP位點），該位點將被AP位點核酸內切酶APE1切割，在DNA上產生缺口。隨后的修復反應涉及AP裂解酶活性、DNA聚合酶活性和DNA連接酶活性。這些反應由XRCC1、DNA聚合酶β和DNA連接酶III在短片段BER亞途徑中執(zhí)行，而長片段BER子途徑需要復制性DNA聚合酶δ/ε-PCNA-RFC機制、瓣狀核酸內切酶1和DNA連接酶I。

烷基腺嘌呤DNA糖苷酶（AAG，3-甲基腺嘌呤-DNA糖苷酶）作為DNA堿基損傷的第一反應者之一，可以識別3-甲基腺嘌呤（3-MA）和7-甲基鳥嘌呤（m7G）、氧化腺嘌呤1、N6-乙烯腺嘌呤（εA）和脫氨基腺嘌呤-次黃嘌呤等烷基嘌呤。在人類中，AAG的表達改變和單核苷酸多態(tài)性與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、自發(fā)移碼突變以及包括骨肉瘤、乳腺癌癥和星形細胞腫瘤在內的多種癌癥有關。在小鼠模型中，Aag敲除小鼠易患肝癌和結直腸癌，而Aag過表達小鼠體內過量的Aag活性會導致肝毒性、致死性和其他烷基化誘導的毒性。

核小體中AAG識別DNA堿基損傷的機制（圖源自Cell Discovery ）

雖然堿基切除酶對裸DNA雙鏈體作用的結構機制已經很清楚了，但這些蛋白質如何克服核小體施加的障礙來定位和修復核小體中的DNA堿基損傷還不完全清楚。該研究使用冷凍電鏡來解釋BER因子AAG如何進入被引入核小體上不同位置的受損堿基。結果表明，單個DI核苷酸可以誘導核小體結構的全局擾動，而AAG利用改變的核小體動力學，并根據(jù)核小體上受損堿基的幾何位置，采用不同的機制進入底物位點。在更廣泛的背景下，該研究的工作也有助于了解核小體的結構動力學如何與DNA結合蛋白相互作用，以調節(jié)它們在染色單體真核基因組上的作用。

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網(wǎng)址: 揭示DNA糖苷酶AAG介導核小體堿基切除的結構和機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview884307.html