DNA糖苷酶與受損DNA堿基的結(jié)合標(biāo)志著堿基切除修復(fù)的開始。基于核小體的真核基因組包裝阻礙了DNA的可及性，而DNA糖苷酶如何定位核小體上的底物位點(diǎn)目前尚不清楚。

2023年6月20日，北京大學(xué)高寧團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery 在線發(fā)表了題為“Structural and mechanistic insights into the DNA glycosylase AAG-mediated base excision in nucleosome”的研究論文，該研究揭示了脫氧肌苷（DI）誘導(dǎo)的核小體結(jié)構(gòu)動力學(xué)修飾的分子基礎(chǔ)，并闡明了DNA糖苷酶AAG如何以不同的溶液可及性進(jìn)入核小體上的受損位點(diǎn)。

該研究報(bào)道了在不同幾何位置攜帶DI的核小體的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，以及它們與DNA糖苷酶AAG復(fù)合的結(jié)構(gòu)。無載核小體結(jié)構(gòu)表明，DI的單獨(dú)存在會在全局范圍內(nèi)干擾核小體DNA，導(dǎo)致DNA和組蛋白核心之間的界面普遍減弱，核小體DNA的進(jìn)出具有更大的靈活性。AAG利用這種核小體的可塑性，通過形成穩(wěn)定的酶-底物復(fù)合物，使DNA進(jìn)一步局部變形?？傊撗芯拷沂玖耸軗p堿基對核小體穩(wěn)定性的影響，并為理解DNA糖苷酶AAG如何利用核小體的結(jié)構(gòu)動力學(xué)參與核小體中的DNA堿基損傷提供了一個機(jī)制框架。

另外，2023年4月11日，北京大學(xué)高寧及李寧寧共同通訊在Cell 在線發(fā)表題為“Structural basis of membrane skeleton organization in red blood cells”的研究論文，該研究揭示了血紅細(xì)胞膜骨架組織的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。該研究報(bào)道了天然血影蛋白-肌動蛋白連接復(fù)合物(來自豬紅細(xì)胞)（一種特化的短F-肌動蛋白，作為膜骨架的中心組織單位）的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。當(dāng)α-/β-adducin異質(zhì)四聚體結(jié)合到F-肌動蛋白的倒刺端作為一個柔性帽時(shí)，tropomodulin（原肌球調(diào)節(jié)蛋白）和SH3BGRL2一起在尖端形成一個絕對帽。連接復(fù)合物通過dematin中間層的環(huán)狀結(jié)構(gòu)與原肌球蛋白（tropomyosin）在其整個長度上的周期性相互作用而加強(qiáng)。這項(xiàng)工作為理解膜骨架的組裝和動力學(xué)提供了一個結(jié)構(gòu)框架，并為其他F-肌動蛋白系統(tǒng)中各種無處不在的F-肌動蛋白結(jié)合因子的機(jī)制提供了見解（點(diǎn)擊閱讀）。

真核生物堿基切除修復(fù)（BER）機(jī)制定位并修復(fù)染色質(zhì)中的DNA堿基損傷?；蚪MDNA由于各種外源性損傷劑和自發(fā)分解反應(yīng)而含有大量的DNA堿基損傷。在人類細(xì)胞中，DNA堿基損傷主要通過損傷特異性DNA糖苷酶檢測。DNA糖苷酶識別受損的堿基并催化其切除，留下一個無嘌呤/無嘧啶位點(diǎn)（AP位點(diǎn)），該位點(diǎn)將被AP位點(diǎn)核酸內(nèi)切酶APE1切割，在DNA上產(chǎn)生缺口。隨后的修復(fù)反應(yīng)涉及AP裂解酶活性、DNA聚合酶活性和DNA連接酶活性。這些反應(yīng)由XRCC1、DNA聚合酶β和DNA連接酶III在短片段BER亞途徑中執(zhí)行，而長片段BER子途徑需要復(fù)制性DNA聚合酶δ/ε-PCNA-RFC機(jī)制、瓣?duì)詈怂醿?nèi)切酶1和DNA連接酶I。

烷基腺嘌呤DNA糖苷酶（AAG，3-甲基腺嘌呤-DNA糖苷酶）作為DNA堿基損傷的第一反應(yīng)者之一，可以識別3-甲基腺嘌呤（3-MA）和7-甲基鳥嘌呤（m7G）、氧化腺嘌呤1、N6-乙烯腺嘌呤（εA）和脫氨基腺嘌呤-次黃嘌呤等烷基嘌呤。在人類中，AAG的表達(dá)改變和單核苷酸多態(tài)性與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、自發(fā)移碼突變以及包括骨肉瘤、乳腺癌癥和星形細(xì)胞腫瘤在內(nèi)的多種癌癥有關(guān)。在小鼠模型中，Aag敲除小鼠易患肝癌和結(jié)直腸癌，而Aag過表達(dá)小鼠體內(nèi)過量的Aag活性會導(dǎo)致肝毒性、致死性和其他烷基化誘導(dǎo)的毒性。

核小體中AAG識別DNA堿基損傷的機(jī)制（圖源自Cell Discovery ）

雖然堿基切除酶對裸DNA雙鏈體作用的結(jié)構(gòu)機(jī)制已經(jīng)很清楚了，但這些蛋白質(zhì)如何克服核小體施加的障礙來定位和修復(fù)核小體中的DNA堿基損傷還不完全清楚。該研究使用冷凍電鏡來解釋BER因子AAG如何進(jìn)入被引入核小體上不同位置的受損堿基。結(jié)果表明，單個DI核苷酸可以誘導(dǎo)核小體結(jié)構(gòu)的全局?jǐn)_動，而AAG利用改變的核小體動力學(xué)，并根據(jù)核小體上受損堿基的幾何位置，采用不同的機(jī)制進(jìn)入底物位點(diǎn)。在更廣泛的背景下，該研究的工作也有助于了解核小體的結(jié)構(gòu)動力學(xué)如何與DNA結(jié)合蛋白相互作用，以調(diào)節(jié)它們在染色單體真核基因組上的作用。

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網(wǎng)址: 揭示DNA糖苷酶AAG介導(dǎo)核小體堿基切除的結(jié)構(gòu)和機(jī)制 http://m.u1s5d6.cn/newsview884307.html