編者按：

臨床醫(yī)學(xué)的魅力就在于不斷根據(jù)臨床需求，尋求證據(jù)、推陳出新、優(yōu)化疾病管理。近年來(lái)，基于HAPO研究及其隨訪研究等系列研究證據(jù)，人們對(duì)妊娠期高血糖的認(rèn)識(shí)不斷加深，重新定義了妊娠期糖尿?。℅DM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療要求、治療目標(biāo)及隨訪策略。讓我們跟隨HAPO系列研究的足跡，一起回顧妊娠期高血糖管理的新意、新知和新法。

應(yīng)需求，尋變化，出新意—— HAPO 研究解決 GDM 診斷重要難題

1964年，O’Sullivan和ClaireMahan教授建立了首個(gè)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1] 。后來(lái)在該標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)因血糖檢測(cè)方法變化幾經(jīng)演變，沿用近40年。但是，基于O’Sullivan標(biāo)準(zhǔn)的GDM標(biāo)準(zhǔn)（診斷切點(diǎn)為預(yù)測(cè)產(chǎn)后發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的血糖均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），診斷切點(diǎn)主要基于妊娠期高血糖對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響，沒有考慮妊娠期高血糖對(duì)母親、胎兒不良妊娠結(jié)局的影響。此時(shí)，全球尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同研究中GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)不一。因此，我們有必要深入全面探討妊娠期高血糖對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響，為GDM的診斷和管理提供更多依據(jù)。HAPO研究恰逢其時(shí)，應(yīng)運(yùn)而生。

該研究共計(jì)納入9個(gè)國(guó)家15個(gè)中心的23316例非顯性糖尿病孕婦，將其血糖水平分為7級(jí)，探討了妊娠期間母親非顯性糖尿病水平的不同程度糖耐量異常對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響。研究的主要結(jié)局包括：出生體重>90百分位、剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖、臍帶血C肽>90百分位。結(jié)果顯示，妊娠期間隨母親血糖水平增高，上述主要不良結(jié)局發(fā)生率均增加。妊娠期間母親血糖水平每增高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（圖1）[2] 。此外，母親血糖水平升高與不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加之間并無(wú)明顯的切點(diǎn)。由此可見，即使未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期母親血糖增高仍對(duì)胎兒具有不良影響，既往GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)需要重新考慮。

圖1. 妊娠期間母體血糖水平每增高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著增加

鑒于HAPO研究樣本量巨大、覆蓋全球多個(gè)中心，其結(jié)論可用于制定基于妊娠結(jié)局的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用于全球廣泛的人群中，國(guó)際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）于2010年基于其結(jié)果正式發(fā)布了新的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)和篩查策略。推薦以HAPO研究中不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.75倍時(shí)的血糖均值作為GDM診斷切點(diǎn)，并提出了妊娠期血糖篩查應(yīng)堅(jiān)持首次產(chǎn)檢及孕24~28周進(jìn)行篩查的“兩步策略”[3] 。目前，IADPSG新標(biāo)準(zhǔn)已被ADA、CDS、WHO等多個(gè)權(quán)威組織所推薦采納，極大地助力了全球GDM的診斷與管理。

長(zhǎng)期隨訪，出新知—— GDM 長(zhǎng)期影響不容忽視

HAPO研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，讓我們對(duì)妊娠期高血糖的危害有了新認(rèn)知。研究發(fā)現(xiàn)，診斷GDM的母親產(chǎn)后發(fā)生糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)以及后代發(fā)生超重、肥胖的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)顯著增高。具體來(lái)說(shuō)，診斷GDM的母親長(zhǎng)期隨訪中發(fā)生糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)未診斷GDM母親的3.44倍，后代超重、肥胖風(fēng)險(xiǎn)可增加21%[4] 。此外，診斷GDM的母親后代糖耐量異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。與未診斷GDM母親的后代相比，診斷GDM的母親后代IGT風(fēng)險(xiǎn)可增加96%（OR=1.96，95%CI：1.41~2.73）[5] 。不容樂觀的是，妊娠期母親血糖每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，后代超重、肥胖、體脂>85百分位、腰圍>85百分位等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)顯著增加[6] 。此外，妊娠期母親血糖水平還與后代血糖呈正相關(guān)，與后代胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[7] 。

上述結(jié)果均提示，妊娠期高血糖對(duì)母兒的影響并不會(huì)因妊娠終止而結(jié)束，其長(zhǎng)期影響不容忽視。宮內(nèi)高糖暴露不僅與妊娠不良結(jié)局呈線性相關(guān)，還會(huì)增加母親及子代未來(lái)代謝相關(guān)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕期血糖是母親及子代未來(lái)代謝狀態(tài)的重要干預(yù)窗口。對(duì)于妊娠期血糖增高，有必要進(jìn)行及時(shí)治療干預(yù)。楊慧霞教授等人開展的前瞻性中國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)IADPSG標(biāo)準(zhǔn)診斷的GDM患者，采取積極的治療干預(yù)可顯著降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（圖2）[8] 。這無(wú)疑為及時(shí)干預(yù)妊娠期高血糖保護(hù)母兒健康提供了直接證據(jù)。

圖2.治療干預(yù)可改善GDM患者不良妊娠結(jié)局

系列研究出新法——妊娠期高血糖管理要“三嚴(yán)”

HAPO系列研究提示我們，妊娠期高血糖的管理要貫徹“三嚴(yán)”策略，做到嚴(yán)篩查、嚴(yán)控糖、嚴(yán)隨訪。首先，要嚴(yán)格執(zhí)行系統(tǒng)化的診斷流程，在孕前、首次產(chǎn)檢及孕24~28周確保篩查措施到位，以盡早發(fā)現(xiàn)并診斷妊娠期糖尿病患者，使其有機(jī)會(huì)接受治療。其次，對(duì)于已確診妊娠合并糖尿病者，要嚴(yán)控糖，盡量將血糖控制在接近正常孕婦的血糖水平，以減少不良妊娠結(jié)局。最后，要嚴(yán)隨訪，盡可能對(duì)妊娠合并糖尿病患者及其子代進(jìn)行持續(xù)隨訪及生活方式干預(yù)，從而減少糖尿病等代謝疾病的發(fā)生。只有貫徹落實(shí)“三嚴(yán)”策略，才能真正管理好妊娠期高血糖，保障母兒長(zhǎng)期健康。

就嚴(yán)控糖而言，我們需要牢記胰島素是唯一被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于妊娠期降糖的藥物，是實(shí)現(xiàn)妊娠期嚴(yán)控糖的重要利器。在胰島素選擇方面，妊娠合并糖尿病診治指南（2014）明確指出，長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于妊娠期，可用于控制夜間血糖和餐前血糖[9] ?，F(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，地特胰島素孕前、孕期使用均有效安全[10-12] 。中國(guó)證據(jù)更是表明，對(duì)于中國(guó)妊娠合并糖尿病患者，與NPH聯(lián)合門冬胰島素相比，地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療可有效地降低空腹血糖、縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間、降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而改善妊娠結(jié)局的作用與之相當(dāng)（圖3）[13] 。由此可見，地特胰島素是妊娠期高血糖管理的重要武器。

圖3. 地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素有效降低妊娠合并糖尿病患者的空腹血糖、縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間

結(jié)語(yǔ)

HAPO系列研究讓我們充分認(rèn)識(shí)到，妊娠期高血糖不但增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加母兒遠(yuǎn)期代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)；也讓我們重新審視和定義了妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，堅(jiān)定了“三嚴(yán)”管理策略。借HAPO系列研究之東風(fēng)，切實(shí)落實(shí)“三嚴(yán)”策略，用好地特胰島素這一控糖利器，方可有力維護(hù)母兒長(zhǎng)期健康。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動(dòng)可查看）

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（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）

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