糖皮質(zhì)激素的問(wèn)世是醫(yī)藥界一個(gè)時(shí)代性的突破。但在其臨床廣泛應(yīng)用的同時(shí)，也帶來(lái)了相應(yīng)的副作用，局部外用可引起皮膚萎縮、激素依賴性皮炎等。

不當(dāng)外用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致激素依賴性皮炎，短期外用可明顯降低 皮膚屏障功能的恢復(fù)速度，長(zhǎng)期使用則會(huì)引起皮膚屏障結(jié)構(gòu)的改變。

糖皮質(zhì)激素 依 賴 性 皮 炎( corticosteroid addictive dermatitis，CsAD) 簡(jiǎn)稱激素依賴性皮炎，臨床表現(xiàn)為局部表皮逐漸萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、反復(fù)炎癥反應(yīng)等皮膚屏障功能受損，成為敏感性皮膚。其治療目的主要針對(duì)改善皮膚屏障功能、減輕炎癥反應(yīng)。

激素依賴性皮炎是由于長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素引起的一種特殊皮膚炎癥，主要發(fā)生在面部，臨床表現(xiàn)除面部紅斑、丘疹等炎癥反應(yīng)外，常伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚輕度萎縮。自覺(jué)癥狀主要有面部緊繃感、燒灼感干燥，相當(dāng)一部分患者缺乏瘙癢。

患者常主訴陣發(fā)性潮紅，并在輕微的刺激下如室內(nèi)環(huán)境溫度變化、進(jìn)食刺激性食物、情緒激動(dòng)等可以誘發(fā)或加重病情，提示局部血管存在高反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)制定了該病的專(zhuān)家共識(shí)，使這一疾病的認(rèn)識(shí)得到了規(guī)范；但其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一。

而在國(guó)外，則無(wú)論是發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)形式，還是發(fā)作的過(guò)程，在很大 程度上符合玫瑰痤瘡的特點(diǎn)，特別與玫瑰痤瘡中的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型較為相似，因而又稱為“激素誘導(dǎo)性玫瑰痤瘡”。

激素依賴性皮炎發(fā)病機(jī)制包括: 皮膚屏障功能受損、激素本身的不良反應(yīng)、血管神經(jīng)高反應(yīng)性、微生物感染。其臨床具體分型為：①痤瘡樣型: 密集分 布的粉刺、丘疹、膿皰。②色素沉著或色素減退型：點(diǎn)片狀色素沉著或色素減退斑。③皮膚老化型：皮膚干燥、脫屑、粗糙，甚至萎縮變薄，皺紋加深。④毳毛增多型。激素依賴性皮炎患者的緊繃感、皮膚干燥表明皮膚屏障存在障礙; 外用糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、影響角蛋白、中間絲聚合蛋白的分化、影響角化橋粒、角質(zhì)形成細(xì)胞間質(zhì)的形成破壞皮膚的屏障功能。

皮膚屏障作用包括皮膚的隔離與保護(hù)，防止有害物質(zhì)入侵，使人體在變化不定的外環(huán)境中保持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)恒定，維持機(jī)體的各種正常功能以及調(diào)控外來(lái)物質(zhì)的經(jīng)皮吸收以及皮膚水分蒸發(fā)。

其相關(guān)因素包括: 角質(zhì)層厚度和結(jié)構(gòu)完整性、角層含水量、皮膚表面脂膜、皮膚表面pH值、皮膚免疫機(jī)能、皮膚細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)與更新等。其中角質(zhì)層是皮膚屏障功能關(guān)鍵中的關(guān)鍵，由于角質(zhì)層是由無(wú)生命的角質(zhì)形成細(xì)胞層疊交錯(cuò)構(gòu)成的致密結(jié)構(gòu)，絲聚蛋白、兜甲蛋白、內(nèi)被蛋白等(占角質(zhì)套膜中 80%的蛋白) 之間相互交聯(lián)，成為不溶性致密結(jié)構(gòu)，角質(zhì)之間的脂質(zhì)與角 質(zhì)形成細(xì)胞共同形成“磚墻樣”結(jié)構(gòu)。

角質(zhì)層的功能就是維持表皮正常滲透性屏障，能有效防止理化、生物性刺激因素；有效防止機(jī)體的經(jīng)表皮水分和營(yíng)養(yǎng)物丟失，如果角質(zhì)層喪失，不顯性失水可增加10倍以上，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)丟失，外來(lái)微生物易于侵 入，皮膚的屏障功能無(wú)從談起。

皮膚屏障功能不僅包括皮膚的含水量，也包括皮膚表面脂質(zhì)所蘊(yùn)含的成分和含量的多少。表皮各層尤其是角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)，是構(gòu)成皮膚物理性 屏障結(jié)構(gòu)的重要組分。而與此對(duì)應(yīng)的游離性脂類(lèi)，是皮膚表面水脂膜中的脂質(zhì)，由皮脂腺分泌，是覆蓋于皮膚表面，由皮脂、汗液和表皮細(xì)胞產(chǎn)生的脂類(lèi)和其他物質(zhì)形成的一種半透明的薄膜。

主要成分為脂肪酸、固醇類(lèi)、中性脂肪、游離氨基酸、乳酸、尿素等，游離氨基酸、乳酸鹽、尿素等為天然保濕因子，可對(duì)皮膚起到保濕作用。其功能包括：滋潤(rùn)皮膚，阻止外界有害物質(zhì)進(jìn)入皮膚，抑制細(xì)菌在皮膚表面生長(zhǎng)等。

脂膜的質(zhì)和量受年齡、性別、個(gè)體差異、環(huán)境和洗滌等因素的影響。從基底層到角質(zhì)層，極性脂質(zhì)含量降低，而中性脂質(zhì)以及鞘脂、氨醇的成分含量增加。近期的研究表明，神經(jīng)酰胺對(duì)表皮屏障功能的作用很大，針對(duì)皮膚保持水分具有重要作用，任何導(dǎo)致表皮蛋白或脂質(zhì)代謝障礙或影響表皮完整性的因素，都可導(dǎo)致皮膚屏障功能缺陷等。

經(jīng)表皮失水(transepidermal water loss，TEWL) ，指皮膚功能發(fā)生障礙時(shí)皮膚內(nèi)的水分經(jīng)皮膚逸出，是測(cè)定皮膚屏障功能的指標(biāo)，如果皮膚的屏障功能受損，水分丟失就會(huì)增加。因此，經(jīng)表皮失水成為皮膚屏障功能測(cè)定的重要指標(biāo)之一。

皮膚干燥是屏障功能障礙的標(biāo)志，皮膚含水量與皮膚干燥程度及苔蘚化皮損呈負(fù)相關(guān)，TEWL增加，間接提示表皮功能障礙，尤其是角質(zhì)層功能障礙，皮膚干燥往往導(dǎo)致皮膚粗糙、脫屑、瘙癢、搔抓，誘發(fā)皮膚炎癥。

外用糖皮質(zhì)激素( topicalcorticosteroids，TGC) 可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞( KC) 增殖、分化，KC細(xì)胞層數(shù)減少，細(xì)胞縮小，使KC縮小的程度與所使用激素的劑量成正比(明顯的劑量依賴性) ，具體作用機(jī)制不清，可能與細(xì)胞中大分子物質(zhì)合成減少有關(guān)。通常，糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)低時(shí)，其抗炎療效也低，而當(dāng)抗炎療效增強(qiáng)時(shí)，其不良反應(yīng)也隨之增加。降低角質(zhì)形成細(xì)胞有絲分裂速度，抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷刺激KC增殖及KC細(xì)胞成熟，加快導(dǎo)致表皮變薄。

超微結(jié)構(gòu)顯示: GC使表皮角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)數(shù)量及顆粒層的膜被顆粒數(shù)量均降低，表皮滲透屏障修復(fù)延遲，使角質(zhì)層“磚墻結(jié)構(gòu)”受到破壞。TGC使角化橋粒減少，促使角質(zhì)層變薄，顆粒層內(nèi)板層小體數(shù)量減少使得皮膚表面 pH值升高， 角質(zhì)層完整性/內(nèi)聚力降低，直接導(dǎo)致皮膚抗微生物屏障、滲透屏障功能及抵御紫外線的能力降低，患者皮膚屏障結(jié)構(gòu)受到破壞。

TGC也可使絲氨酸快速活化，引起橋粒芯蛋白1降解。同時(shí)其還能改變角 蛋白分化，分子機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，可能與轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。絲聚蛋白前體(前絲聚蛋白) 主要參與透明角質(zhì)顆粒的形成。絲聚蛋白參與細(xì)胞套膜的形成。絲聚蛋白可水解為尿刊酸、吡咯銅羧酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸等天然保濕因子。TGC可影響絲聚蛋白的水解。皮膚屏障功能受損可活化白介素-6，IL-1α、腫瘤壞死因子(TNF-α) 、粒細(xì)胞集落刺激因子( GSF) 等炎性因子，進(jìn)而誘發(fā)、加重皮膚炎癥反應(yīng)。

患者短期外用激素后表皮基底層角化，橋粒密度降低，角質(zhì)層完整性及內(nèi)聚力異常，導(dǎo)致皮膚抗微生物屏障、滲透屏障功能受損。長(zhǎng)期外用激素制劑可導(dǎo)致局部表皮角質(zhì)形成細(xì)胞層數(shù)減少，細(xì)胞縮小， 皮膚萎縮變薄，表皮脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)破壞。皮膚屏障功能異常在激素依賴性皮炎發(fā)生的過(guò)程中具有重要作用: 皮膚屏障功能異常導(dǎo)致經(jīng)表皮失水增加， 皮膚抵抗功能下降，抗原進(jìn)入引起超敏反應(yīng)或者細(xì)菌定植增加，皮膚抗感染免疫能力加強(qiáng)，這些都可以引起皮膚的炎癥，而炎癥反過(guò)來(lái)又會(huì)加重皮膚屏障功能的異常。

激素依賴性皮炎是一個(gè)容易復(fù)發(fā)的疾病，且本身病情輕重波動(dòng)不定。由于影響因素很多，單一治 療往往很難收到良好的效果，需要根據(jù)病情采取綜 合治療。首先要調(diào)整好心態(tài)，保持積極樂(lè)觀的狀態(tài)；其次，要根據(jù)皮膚類(lèi)型，選擇合適的面部清潔劑和保濕劑，并養(yǎng)成良好的洗護(hù)習(xí)慣，不要過(guò)分去除油脂而不進(jìn)行保護(hù)，導(dǎo)致皮膚過(guò)于干燥，皮膚屏障功能受損，也會(huì)在一定程度上加重炎癥反應(yīng)。

堅(jiān)持在癥狀較輕時(shí)外用藥物治療，癥狀重時(shí)加口服藥物控制。使用幫助恢復(fù)皮膚屏障的措施，如保濕劑是重要的基礎(chǔ)治療。四環(huán)素類(lèi)藥物(多西環(huán)素、米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素、甲硝唑霜) 除有較明確的抗炎作用，同時(shí)兼有抗毛細(xì)血管的高反應(yīng)性；非甾體類(lèi)抗炎藥(吲哚美辛、氟氛那酸丁酯) 、外用藥膏包括他克莫司軟膏、吡美莫司即可抑制局部免疫反應(yīng)，也可有效修復(fù)皮膚屏障功能；去除局部擴(kuò)張的毛細(xì)血管是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要條件。

在傳統(tǒng)治療之外，多種激光在激素依賴性皮炎的治療中也顯示出良好效果；強(qiáng)脈沖光(IPL) 能穿透皮膚，被組織中的色素團(tuán)及毛細(xì)血管優(yōu)先選擇性吸收，熱能在不破壞正常皮膚組織的前提下，使血液凝固，色素團(tuán)被熱分解破壞，從而治療毛細(xì)血管擴(kuò)張。有研究顯示強(qiáng)脈沖光可明顯改善激素依賴性皮炎患者的皮脂、pH和彈性，卻不增加其經(jīng)皮水分丟失，因而對(duì)激素依賴性皮炎有較好療效，但治療需選擇合適的時(shí)機(jī)，以免出現(xiàn)炎癥反應(yīng)加重、遺留色素沉著、色素減退等不良反應(yīng)。

外用糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化，影響角化橋粒、角質(zhì)形成細(xì)胞間質(zhì)的形成破壞皮膚的屏障功能。短期外用激素明顯降低皮膚屏障功能的恢復(fù)速度，長(zhǎng)期使用可引起皮膚屏障結(jié)構(gòu)的改變。改善皮膚屏障功能的保濕劑和減輕炎癥反應(yīng)的激光為激素依性皮炎提供良好的治療。

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END

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