微循環(huán)障礙在重癥新型冠狀病毒感染性疾病中的研究進(jìn)展

葉星華 魏兵 楊軍 王軍宇 郭樹彬

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院

急診醫(yī)學(xué)臨床研究中心

【摘  要】  新型冠狀病毒感染性疾病是由新冠病毒感染導(dǎo)致的一種急性傳染性疾病，可引發(fā)膿毒癥甚至膿毒性休克，導(dǎo)致患者全身多個器官和系統(tǒng)功能障礙。微循環(huán)障礙被認(rèn)為是膿毒癥病理生理學(xué)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在機(jī)體各器官氧供過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此在重癥新冠病毒感染患者中普遍出現(xiàn)了微循環(huán)障礙及多器官功能衰竭。改善患者微循環(huán)，保護(hù)患者臟器功能，是降低重癥新冠感染患者死亡率、改善預(yù)后的關(guān)鍵治療措施。

【關(guān)鍵詞】  微循環(huán)障礙；新型冠狀病毒感染性疾病；膿毒癥

The progress of microcirculation disorders in severe Corona Virus Disease 2019

Abstract：Novel coronavirus infectious diseases is an acute infectious disease caused by COVID-19 infection, which can cause sepsis or even septic shock, leading to multiple organ and system dysfunction in patients. Microcirculatory disorders are considered to be the key link in the pathophysiological process of sepsis and play a key role in the oxygen supply process of various organs of the body. Therefore, microcirculatory disorders and multiple organ failure are common in patients with severe COVID-19 infection. Improving microcirculation and protecting organ function of patients are key treatment measures to reduce mortality and improve prognosis of patients with severe COVID-19 infection.

Keywords：Microcirculation disorders；Corona Virus Disease 2019；sepsis

自新型冠狀病毒感染性疾病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）發(fā)生以來，疫情在全球范圍內(nèi)迅速蔓延。有研究顯示，COVID-19是一種全身性疾病，主要損傷血管內(nèi)皮，而血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗血栓作用，在平衡抗血液凝固纖溶系統(tǒng)和抗血小板機(jī)能、維持血液的流動性中起到重要作用。持續(xù)性的炎癥反應(yīng)可通過損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血液中的白細(xì)胞和血小板等血細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮表面，從而形成血栓，導(dǎo)致多臟器血管栓塞缺血和微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致相應(yīng)臟器缺血缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致臟器功能衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡。因此，改善患者微循環(huán)，保護(hù)患者臟器功能，是降低重癥新冠感染患者死亡率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

一、 微循環(huán)障礙

1.微循環(huán)的基本組成及生理功能

微循環(huán)主要包括微動脈、毛細(xì)血管及微靜脈，其主要的生理功能是向全身各組織細(xì)胞運(yùn)送氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，并轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的作用[1]。毛細(xì)血管的主要功能是組織細(xì)胞和血液間的分子交換場所，微動脈及微靜脈的主要功能是維持組織器官的血液灌注的穩(wěn)定。

2.微循環(huán)障礙的發(fā)生及表現(xiàn)

微循環(huán)在維持機(jī)體各器官氧供的過程中起關(guān)鍵性作用，微循環(huán)障礙是組織灌流發(fā)生改變，將導(dǎo)致血流動力學(xué)改變和組織器官缺血缺氧的發(fā)生。在膿毒癥患者中微循環(huán)障礙更為嚴(yán)重，這也被認(rèn)為是膿毒癥病理生理學(xué)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

有研究表明，對膿毒癥大鼠的微循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)多種微循環(huán)障礙表現(xiàn)，例如微血管舒縮反應(yīng)異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能異常及白細(xì)胞遷移障礙等。膿毒癥患者微循環(huán)障礙主要表現(xiàn)在以下幾個方面[2, 3]：（1）微動脈的低反應(yīng)性；（2）微血管內(nèi)皮障礙導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增加；（3）內(nèi)皮細(xì)胞粘附性增強(qiáng)；（4）凝血功能調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂；（5）有效毛細(xì)血管血流減少，灌注不良血管比例增加。微循環(huán)功能已經(jīng)作為判斷膿毒癥患者預(yù)后的重要指標(biāo)，并已成為急診、ICU醫(yī)生的廣泛共識。

3.微循環(huán)障礙與內(nèi)皮細(xì)胞損傷

微循環(huán)的細(xì)胞構(gòu)成主要包括微血管內(nèi)壁的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)各種血細(xì)胞，其中內(nèi)皮細(xì)胞是維持微循環(huán)功能的關(guān)鍵[4]。膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氧自由基、血管緊張素Ⅱ水平改變以及血流動力學(xué)變化均會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而引發(fā)微循環(huán)障礙。糖萼（glycocalyx）是覆蓋于血管內(nèi)皮細(xì)胞頂膜表面的多糖蛋白復(fù)合物的總稱，其在保護(hù)內(nèi)皮功能穩(wěn)定中發(fā)揮重要的作用。有研究顯示，糖萼可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)多種血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，抑制血液中白細(xì)胞和血小板等與內(nèi)皮的黏附[5-8]。

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圖源：視覺中國

二、 新型冠狀病毒感染

COVID-19感染是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引起的以肺部為主要靶器官的全身多臟器功能損傷性疾病[9, 10]。其病理生理機(jī)制涉及炎癥、缺血缺氧、水電解質(zhì)失衡、休克等多個基本病理過程。免疫細(xì)胞過度活化、細(xì)胞因子風(fēng)暴、過度氧化應(yīng)激可能是COVID-19引起急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克及多臟器功能衰竭，導(dǎo)致患者死亡的病理生理基礎(chǔ)。

COVID-19的感染機(jī)制目前已基本明確。SARS-CoV-2主要由一種新型陽性單鏈RNA組成，其RNA基因組中含有刺突糖蛋白（spike glycoprotein），簡稱S蛋白，具有靶向性。SARS-CoV-2利用S蛋白與宿主受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）直接結(jié)合而附著于宿主細(xì)胞上。結(jié)合以后，跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2, TMPRSS2）通過蛋白水解、裂解及激活S蛋白，促使SARS-CoV-2病毒與細(xì)胞膜融合，病毒開始進(jìn)行復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡和壞死。由于肺泡上皮細(xì)胞的ACE2和TMPRSS2的大量表達(dá)，使得肺部成為SARS-CoV-2感染的主要靶器官[11]。與此同時，ACE2在大小動靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)水平也非常高，使得血管內(nèi)皮成為感染SARS-CoV-2后的另一個主要靶點(diǎn)[12]。

三、新型冠狀病毒感染與微循環(huán)障礙

有研究表明，當(dāng)SARS-CoV-2入侵機(jī)體后，在重癥COVID-19患者體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)高濃度促炎細(xì)胞因子和趨化因子形成的細(xì)胞因子風(fēng)暴，而細(xì)胞因子風(fēng)暴對抵抗病毒復(fù)制的作用微乎其微，反而因過度表達(dá)所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)會造成嚴(yán)重的組織損傷。白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）是一種重要的細(xì)胞因子，其作用的靶細(xì)胞很多，包括巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、靜止的T細(xì)胞、活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞等；其生物效應(yīng)多樣，可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核－巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等。此外，IL-6還具有促進(jìn)其他凝血因子合成的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19感染患者的血漿中IL-6水平顯著升高，并通過增加纖維蛋白原和血小板的生產(chǎn)起到促凝血作用，引起機(jī)體高凝狀態(tài)，甚至促使血栓形成。

血栓形成主要的因素有血管內(nèi)皮損傷、血流動力學(xué)改變、高凝狀態(tài)等，其中血管內(nèi)皮損傷是血栓形成的關(guān)鍵因素之一。研究顯示，SARS-CoV-2感染可直接或間接激活可能導(dǎo)致血管通透性增加和血管內(nèi)皮屏障喪失的分子通路，并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放超大分子量的血管性血友病因子（von Willebrand Factor, vWF）多聚體，過多的vWF多聚體會自發(fā)與血小板結(jié)合，導(dǎo)致微血栓形成，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙。

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圖源：視覺中國

四、 COVID-19感染患者微循環(huán)障礙的治療

目前COVID-19的治療包括小分子藥物治療、免疫治療、細(xì)胞治療、抗病毒治療、抗凝治療以及中草藥治療等[13, 14]。其中，抗凝治療是防治微循環(huán)血栓形成、改善微循環(huán)、抗COVID-19治療的重要手段之一[15]。

1.低分子肝素或普通肝素

COVID-19患者機(jī)體存在高凝狀態(tài)，微循環(huán)中微血栓形成增加，低分子肝素可用于COVID-19患者血栓形成的預(yù)防或治療，對于不能用低分子肝素的患者可以考慮應(yīng)用普通肝素進(jìn)行治療[15]。肝素除具有抗凝作用外，還擁有其他多種藥理作用，如抗病毒作用、降低膠原沉積作用、抗心律失常作用、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能作用、改善微循環(huán)障礙作用等。

2.纖溶酶原激活劑

由于凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂，COVID-19患者肺中可見大量纖維蛋白沉積。對于COVID-19的治療除了需要使用低分子肝素或普通肝素抑制凝血的發(fā)生，促進(jìn)纖維蛋白的溶解以降解沉積在肺中的纖維蛋白也是同樣有必要的。靶向纖溶系統(tǒng)可以促進(jìn)纖維蛋白溶解，減輕COVID-19的病情嚴(yán)重程度，并改善肺功能。通過霧化組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）促進(jìn)肺中纖維蛋白的溶解，是改善重癥COVID-19患者肺功能的一種實(shí)用方法[16]。有研究顯示，靜脈注射溶栓藥物阿替普酶可以作為重癥COVID-19的搶救治療手段之一，并且使用時發(fā)生出血的情況較少。因此，溶栓治療對于重癥COVID-19機(jī)械通氣患者肺栓塞是一種安全有效的治療手段[17]。此外，Kosanovic等的研究發(fā)現(xiàn)[18]，對伴有急性呼吸窘迫綜合征的COVID-19患者進(jìn)行全身溶栓可改善血流動力學(xué)，減少高碳酸血癥、肺泡死腔和通氣比。因此，溶栓治療是治療重癥COVID-19患者的一個重要手段。

3.氫溴酸山莨菪堿

氫溴酸山莨菪堿是從茄科植物山莨菪根中提取得到的一種生物堿的氫溴酸鹽，因1965年4月率先應(yīng)用于臨床而被稱為“654-1”。654-1是我國特有的藥物，是目前基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的常用藥物之一，在臨床上已有廣泛應(yīng)用，主要應(yīng)用于膿毒性休克、急性胃腸炎、胃腸痙攣、腎絞痛、肺水腫等疾病的治療[19, 20]。654-1可通過穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜及線粒體、溶酶體等細(xì)胞器，保護(hù)糖萼和血管內(nèi)皮通透性屏障功能，抗炎，抗氧化，抗凝血與促纖溶，抗膽堿能M受體和腎上腺素能α1受體，解除血管痙攣，改善微循環(huán)障礙[21-26]。

五、展望

重癥COVID-19患者多存在嚴(yán)重的微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致全身多臟器功能障礙，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良。由此可見，保護(hù)重癥COVID-19患者微循環(huán)是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵之一。

參考資料：

[1] Dahl KN, Kalinowski A, Pekkan K. Mechanobiology and the microcirculation: cellular, nuclear and fluid mechanics. Microcirculation. 2010. 17(3): 179-91.

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