人類腸道微生物群由1013-1014個(gè)微生物組成（主要是細(xì)菌），其參與多種生物過(guò)程，如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用和能量?jī)?chǔ)存、抗感染、免疫系統(tǒng)的成熟和功能調(diào)節(jié)、支持神經(jīng)內(nèi)分泌功能等，因此，對(duì)整體健康狀況至關(guān)重要。

微生物與宿主之間的相互作用從出生即開(kāi)始，在成年期保持相對(duì)穩(wěn)定，而在年老時(shí)，由于頻繁出現(xiàn)慢性和急性干擾（一些人形容為失調(diào)），導(dǎo)致穩(wěn)定性下降。失調(diào)也發(fā)生于肥胖，糖尿病和代謝性炎癥等情況下，盡管目前還不清楚這是否相關(guān)或存在因果關(guān)系。

早在二十世紀(jì)初，Elie Metchnikoff就報(bào)道稱保加利亞農(nóng)民因?yàn)轱嬘盟崮潭@得更長(zhǎng)的壽命，提出調(diào)節(jié)腸道微生物可以改善人類健康。Tomotari Mitsuoka在20世紀(jì)60年代進(jìn)一步提出某些飲食成分可能影響腸道中特定細(xì)菌群體，而這可能會(huì)影響宿主健康的觀點(diǎn)，他首先將飲食組成與細(xì)菌群體、活動(dòng)和健康聯(lián)系起來(lái)，為20世紀(jì)90年代中期制定益生元的概念奠定了基礎(chǔ)。最近，越來(lái)越多的研究顯示，人類腸道菌群紊亂與炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖和炎癥等病理狀態(tài)有關(guān)，如果被證明是致病關(guān)系，那么針對(duì)性地調(diào)節(jié)腸道微生物群可能提供預(yù)防甚至成為新穎的治療方法，證據(jù)是糞便微生物菌群移植在難辨梭狀芽孢桿菌治療中的最新發(fā)展。

此外，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于建立或維持一個(gè)健康的腸道微生物群，“益生元”的使用正引起越來(lái)越多的關(guān)注，Gibson和Roberfroid在20世紀(jì)90年代引入了這一開(kāi)創(chuàng)性的概念，強(qiáng)調(diào)飲食在調(diào)節(jié)腸道微生物群中的重要性及其與人類健康的關(guān)系。從那以后，這個(gè)定義被多次討論和修改，以適應(yīng)新興的知識(shí)，盡管主要特征大部分都保留了下來(lái)，但一些食品成分需要滿足的標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。

考慮到我們對(duì)腸道菌群的了解日益增長(zhǎng)，以及其對(duì)人類健康的重要性，益生元研究領(lǐng)域的學(xué)術(shù)專家會(huì)見(jiàn)了來(lái)自工業(yè)界的科學(xué)家，討論超越傳統(tǒng)概念的益生元研究進(jìn)展，以及這些進(jìn)展如何促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。研討會(huì)涵蓋的主題包括：（1）益生元概念的歷史和演變；（2）通過(guò)結(jié)腸發(fā)酵的體外模型研究益生元效應(yīng)；（3）具有微生物調(diào)節(jié)性質(zhì)的化合物（例如維生素）可能影響宿主健康。

1、益生元定義的發(fā)展

GlennGibson和Marcel Roberfroid首先將益生元定義為“一種不易消化的食物成分，通過(guò)選擇性刺激結(jié)腸中一種或少數(shù)幾種細(xì)菌的生長(zhǎng)和/或活性對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響，改善宿主健康”。那時(shí)，對(duì)腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)還比較有限，通過(guò)“選擇性”培養(yǎng)基計(jì)數(shù)細(xì)菌是常態(tài)，基于DNA的微生物學(xué)剛被引入，通常研究人員統(tǒng)計(jì)四到五個(gè)功能組和細(xì)菌總數(shù)，在這種情況下，選擇性刺激定義中所描述的“一種或少數(shù)幾種的細(xì)菌”的想法是非常有意義的。現(xiàn)在，人們對(duì)腸道微生物群有了更深入的了解，測(cè)序研究不斷揭示著生態(tài)系統(tǒng)多樣性的程度，然而，這些技術(shù)也可能存在局限性，有時(shí)會(huì)造成相當(dāng)傾斜的圖像，而不提供絕對(duì)的細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)方法的細(xì)節(jié)，它們也可能代表功能重要的細(xì)菌群，例如雙歧桿菌。相反，基于熒光探針的熒光原位雜交（FISH）計(jì)數(shù)法可以計(jì)數(shù)限定功能團(tuán)的細(xì)胞，盡管調(diào)查人員必須知道要計(jì)算什么，且這種方法不能識(shí)別未知的多樣性。宏基因組學(xué)和轉(zhuǎn)基因組學(xué)技術(shù)在未來(lái)幾年將有助于我們對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的理解，第一個(gè)將提供微生物群的功能基因組成，而第二個(gè)使我們可以在微生物群中鑒定表達(dá)的轉(zhuǎn)錄物。值得注意的是，還有一個(gè)強(qiáng)大的“組學(xué)”技術(shù)，代謝組學(xué)，這種技術(shù)可以通過(guò)微生物代謝的表征來(lái)研究復(fù)雜的宿主-微生物群關(guān)系。

腸道生態(tài)系統(tǒng)是一個(gè)非常多樣化，高度個(gè)體化，但功能保守的生態(tài)系統(tǒng)，益生元概念也在不斷發(fā)展。根據(jù)2008年在加拿大安大略省益生菌和益生元國(guó)際科學(xué)協(xié)會(huì)（ISAPP）第六次會(huì)議上提出的定義，飲食益生元是“一種選擇性發(fā)酵的成分，導(dǎo)致胃腸微生物組成和/或活性的特定變化，賦予宿主健康益處”，這個(gè)定義與原始的相似，但有一些重要的區(qū)別，首先，由于益生元會(huì)帶來(lái)更廣泛的變化，去除“一種或少數(shù)幾種”；其次，插入“飲食”和“胃腸”這兩個(gè)詞，將概念擴(kuò)展到其他復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，如“皮膚益生元”，“口腔益生元”或“陰道益生元”。2017年，ISAPP共識(shí)小組提出了益生元的另一種定義，即“宿主微生物選擇性利用的底物，賦予宿主健康益處”。術(shù)語(yǔ)基質(zhì)與“利用”一詞相一致，意味著“通過(guò)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)”，排除有生命力的微生物和抗微生物劑為益生元。定義更為直接，避免了不必要的技術(shù)術(shù)語(yǔ)，并像2008年的定義一樣，聲明目標(biāo)不僅限于對(duì)雙歧桿菌和乳酸桿菌的刺激，還可以從其他有益的分類菌群中獲得健康益處。它首次討論底物（雖然沒(méi)有定義為“益生元”）可以通過(guò)不涉及宿主微生物選擇性利用的機(jī)制來(lái)影響微生物群的組成，例如礦物質(zhì)，維生素和噬菌體。

拋開(kāi)定義，研究者解釋這個(gè)概念的方式也發(fā)生了變化。在早期，對(duì)有益菌和有害菌的區(qū)分相當(dāng)簡(jiǎn)單，導(dǎo)致過(guò)分強(qiáng)調(diào)刺激雙歧桿菌，它們是主要的可培養(yǎng)菌群之一，并且在益生菌方面具有已知的益處。與此同時(shí)，類桿菌經(jīng)常被視為有害菌，但實(shí)際上這是一個(gè)巨大而多樣化的細(xì)菌群體，對(duì)宿主有一定的影響，包括正面和負(fù)面。

最近兩個(gè)ISAPP定義中有了對(duì)益生元更現(xiàn)代和細(xì)致入微的理解，盡管選擇性刺激部分微生物群的中心概念仍然存在，并如同20世紀(jì)90年代一樣有效，但對(duì)微生物群體和活性的意義的有了更多認(rèn)識(shí)。在IBD和肥胖中具有潛在有益作用的細(xì)菌，如產(chǎn)丁酸的普拉梭菌和嗜酸性艾克曼菌已被確定，隨著我們對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的理解的增加，還會(huì)確定更多的細(xì)菌。事實(shí)上，近年來(lái)，人們將注意力從簡(jiǎn)單區(qū)分有益菌和有害菌轉(zhuǎn)移到旨在了解宿主生理相關(guān)的微生物生態(tài)學(xué)和功能特征的研究上。

此外，近來(lái)對(duì)短鏈脂肪酸（SCFA）在人體生理學(xué)中的廣泛功能的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)展，使人們更加關(guān)注腸內(nèi)代謝物的作用而不是簡(jiǎn)單的改變細(xì)菌種群。代謝組學(xué)是研究微生物與宿主生理之間復(fù)雜關(guān)系一種非常好的工具，該領(lǐng)域的知識(shí)正在迅速擴(kuò)展，但是，有必要采用所有可用于調(diào)查腸道微生物群的技術(shù)，畢竟沒(méi)有一種方法優(yōu)于其他，但每種都能補(bǔ)充信息。明智地使用測(cè)序，定量PCR，F(xiàn)ISH探針和代謝組學(xué)技術(shù)可以提供一個(gè)真正的基于系統(tǒng)生物學(xué)的方法來(lái)研究益生元及其對(duì)宿主健康的影響。通過(guò)這種方法，我們可能會(huì)對(duì)益生元的作用方式有更深入的了解，這將進(jìn)一步促進(jìn)益生元概念的發(fā)展。

2、結(jié)腸發(fā)酵的體外模型

作為全面研究腸道微生物群中益生元功能的方法之一，腸道模型在此之前特別適用于動(dòng)物試驗(yàn)或人體臨床研究。體外腸道模型使我們能在高度控制的環(huán)境中，以及體內(nèi)設(shè)置無(wú)法達(dá)到的水平上，獨(dú)立于宿主地研究飲食、微生物、藥物和生理因素對(duì)腸道微生物群的機(jī)械效應(yīng)。因此近年來(lái)，這些模型迅速發(fā)展，解決了倫理相關(guān)的問(wèn)題，為動(dòng)物和人體研究提供了具有成本效益的工具。

在過(guò)去的幾十年中，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列含有最高密度微生物的系統(tǒng)來(lái)模擬結(jié)腸發(fā)酵，從簡(jiǎn)單的厭氧分批培養(yǎng)系統(tǒng)到復(fù)雜的多級(jí)連續(xù)流動(dòng)模型。需要注意的是，所有模型在條件和產(chǎn)出方面都是不同的，因此，在選擇最適合的模型時(shí)要認(rèn)真根據(jù)所研究的科學(xué)問(wèn)題考慮它們的特點(diǎn)和相關(guān)的局限性。大多數(shù)模型不能在結(jié)腸中繁殖固著狀態(tài)的細(xì)菌群體，而且不能達(dá)到腸道中的高細(xì)菌密度和微生物競(jìng)爭(zhēng)，最近人們?cè)赑olyFermS系統(tǒng)中研制出了解決這些局限性的方法，包括將糞便微生物群固定在凝膠珠中模擬細(xì)胞密度和體內(nèi)腸道微生物競(jìng)爭(zhēng)。PolyFermS腸道模型可擴(kuò)展到嬰兒、老人或肥胖供體在內(nèi)的多種配置，可在同一微生物群將對(duì)照與不同治療的效果進(jìn)行比較，是研究多種益生元的作用機(jī)制和細(xì)菌代謝物特征的理想選擇。例如，最近的試驗(yàn)證實(shí)，健康成年人的微生物群能良好地代謝低聚半乳糖（GOS），低聚木糖（XOS）和β-葡聚糖，其整體代謝發(fā)生明顯變化，有益的SCFA如丁酸和丙酸增多。雖然在這些試驗(yàn)中使用了不同的供體，而不能將這些有益效應(yīng)和特定的系統(tǒng)發(fā)育群體反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，但在代表兩種不同腸型的三種不同微生物群得到了供體特異性反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了從體外模型獲得的數(shù)據(jù)的敏感性和價(jià)值，并且強(qiáng)調(diào)了根據(jù)目標(biāo)微生物群譜考慮益生元可以刺激不同細(xì)菌群和代謝途徑的重要性。

3、可能影響宿主健康的微生物調(diào)控化合物

有幾種化合物似乎可以通過(guò)宿主微生物的選擇性利用或與營(yíng)養(yǎng)無(wú)關(guān)的機(jī)制影響腸道微生物群的組成。其中一個(gè)被深入研究的例子是維生素B2（核黃素）的作用和普拉梭菌的生長(zhǎng)。普拉梭菌是一種占主導(dǎo)地位的有益菌，嚴(yán)格厭氧，占人體腸道細(xì)菌總數(shù)的5-15％，它也是腸道中具有抗炎特性的主要產(chǎn)丁酸菌之一。普拉梭菌數(shù)量在性腸病患者，尤其是克羅恩病患者中減少，這可能是腸道炎癥產(chǎn)生的氧化應(yīng)激增加所致。

普拉梭菌被證明具有使用核黃素作為細(xì)胞外電子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特殊能力，使其能夠耐受有限數(shù)量的氧。盡管由核黃素提供的耐氧性是有限的，并且不利于這種專性厭氧菌的有氧生長(zhǎng)，但是刺激普拉梭菌生長(zhǎng)可能是這種維生素的功能之一，核黃素可能具備微生物調(diào)節(jié)性質(zhì)，有潛在的臨床意義。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，Harmsen及其同事最近在健康男性成年人中進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)核黃素確實(shí)增加了每克糞便中普拉梭菌的數(shù)量，經(jīng)過(guò)一周的清除期后，普拉梭菌數(shù)量再次下降，但是沒(méi)有降至基線水平。這種效應(yīng)與另一組厭氧菌羅斯氏菌的增加和大腸桿菌的減少相平行，提示腸道中厭氧條件和氧化還原狀態(tài)的改善。假定在使用維生素的低需氧條件下，其他厭氧的有益微生物可以生長(zhǎng)，這將為制造和應(yīng)用這種益生菌（在正常即充氧環(huán)境中不能存活的）——維生素組合物來(lái)預(yù)防人類疾病開(kāi)辟了新的可能性。

除了維生素B2之外，其他非碳水化合物類化合物也可通過(guò)“選擇性利用”或其他機(jī)制調(diào)節(jié)腸道微生物群，對(duì)宿主產(chǎn)生有益作用。例如，紅葡萄酒中所含的多酚類化合物可以選擇性的調(diào)節(jié)人類腸道微生物群的生長(zhǎng)（類桿菌和雙歧桿菌屬的生長(zhǎng)增加），飲用紅酒后腸道微生物群的變化與甘油三酯和膽固醇的降低有關(guān)，將多酚的攝入量與宿主的心血管益處聯(lián)系起來(lái)，這可以通過(guò)炎性標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白的濃度降低來(lái)證實(shí)。微生物調(diào)節(jié)作用也可能存在于礦物質(zhì)，如鈣和鐵，以及益生元和微量營(yíng)養(yǎng)素的組合中。高鈣飲食的小鼠血漿內(nèi)毒素水平較低，內(nèi)毒素表型較弱，這與類桿菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)有關(guān)。最后，最近的研究還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA）可能會(huì)改變?nèi)祟惸c道微生物，Menni和他的合作者發(fā)現(xiàn)在中老年婦女群體中，循環(huán)中的ω-3脂肪酸水平與更高的微生物群多樣性和更高豐度的產(chǎn)短鏈脂肪酸的毛螺旋菌相關(guān)聯(lián)。同樣，Wason和他的合作者觀察到，補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸劑可逆性的增加雙歧桿菌、羅斯氏菌和乳桿菌在內(nèi)的幾個(gè)菌屬的豐度。綜上，這些數(shù)據(jù)表明幾種非碳水化合物類化合物調(diào)節(jié)腸道微生物群，但它們是否有資格作為益生元，仍存在爭(zhēng)議。

雖然益生元的定義在過(guò)去二十年來(lái)同微生物研究技術(shù)一同不斷發(fā)展，但是作為益生元的資格是什么仍然存在爭(zhēng)議。根據(jù)最新的ISAPP定義，益生元是一種被宿主微生物選擇性利用的底物，賦予宿主健康益處。選擇性刺激部分微生物群的中心概念仍然有效，但是對(duì)微生物群體和活動(dòng)的意義的理解已經(jīng)形成，雙歧桿菌和乳酸桿菌不再代表腸道微生物群中唯一功能重要的成員，代謝交叉現(xiàn)象增強(qiáng)了腸道細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜性。因此，真正的挑戰(zhàn)是將益生元與特定的生態(tài)系統(tǒng)變化和/或代謝物產(chǎn)生聯(lián)系起來(lái)，最后與宿主的健康相關(guān)聯(lián)。

模擬結(jié)腸發(fā)酵的復(fù)雜的體外模型最近已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于研究益生元對(duì)微生物特定種類和總體組成，以及代謝產(chǎn)物的影響。但是，它們也有局限性，例如，只能模擬微生物群發(fā)酵/利用某種益生元的能力，而不能說(shuō)明與這些變化相關(guān)的功能含義。雖然可以在體外評(píng)估丁酸的增加，但這并不總能預(yù)測(cè)腸道微生物與宿主細(xì)胞或宿主來(lái)源的可溶性因子的真正相互作用。為此，需要將來(lái)自體外和體內(nèi)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)與人類研究相結(jié)合來(lái)產(chǎn)生額外的數(shù)據(jù)。這些系統(tǒng)的另外一個(gè)代表是腸道類器官：一種三維體外組織模型，保留了體內(nèi)腸道組織的許多生理相關(guān)特征。這些類器官有一個(gè)重要特點(diǎn)，在存在細(xì)菌和病毒攻擊的情況下，它們?nèi)允欠€(wěn)健的模型，從而能用于真正的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，在這種模型中上皮細(xì)胞和微生物可以在相同的培養(yǎng)皿中保持較長(zhǎng)時(shí)間，因此，它們代表了一個(gè)模塊化，高度適應(yīng)性的用于評(píng)估宿主-微生物相互作用的分子基礎(chǔ)的模型系統(tǒng)。

隨著人們對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)微生物組成和代謝產(chǎn)物的影響的認(rèn)識(shí)不斷增加，科學(xué)家們將繼續(xù)發(fā)展益生元的概念。這包括最近發(fā)現(xiàn)的非碳水化合物類化合物，如多酚，礦物質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)脂質(zhì)和維生素，迄今尚未考慮其對(duì)腸道微生物群的潛在影響，考慮到在生理?xiàng)l件下，維生素和脂質(zhì)大部分在小腸的上部被吸收而不能到達(dá)胃腸道的遠(yuǎn)端部分，這并不令人意外。然而，它們對(duì)宿主生理學(xué)的影響是否至少部分通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物來(lái)介導(dǎo)仍是未知的，需要進(jìn)一步研究。

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