骨質(zhì)疏松癥是中老年人群中預(yù)后較差的疾病之一，為正常骨轉(zhuǎn)換過(guò)程紊亂的結(jié)果。目前較多研究表明骨轉(zhuǎn)換與人體內(nèi)微生物環(huán)境息息相關(guān)。人體內(nèi)最多的微生物群存在于腸道中，在機(jī)體正常生理活動(dòng)中扮演著重要角色，起著營(yíng)養(yǎng)、代謝、免疫及屏障等重要作用。腸道微生物可通過(guò)一系列過(guò)程調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及免疫應(yīng)答，從而影響機(jī)體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換的進(jìn)行。每年有超過(guò)1.5億人患上骨質(zhì)疏松癥，該病已經(jīng)對(duì)超過(guò)半數(shù)的絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量造成極大威脅，其中最大的危害就是骨質(zhì)疏松性骨折。研究表明，人體骨量峰值有50%~80%是由基因決定的，隨著年齡增長(zhǎng)，環(huán)境因素對(duì)骨質(zhì)流失的影響起到更加重要的作用。

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腸道微生態(tài)體系是人體最大的生態(tài)系統(tǒng)，腸道中定植著超過(guò)1014數(shù)量級(jí)的細(xì)菌，腸道菌群基因組的基因數(shù)約為人類(lèi)基因組基因總數(shù)的150倍。腸道菌群與人體相互依存，影響著包括腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腸道通透性等功能，在對(duì)食物消化、維生素營(yíng)養(yǎng)、抵御外來(lái)病原微生物入侵、刺激免疫等方面起著重要作用。腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡受到包括食物、藥物等一系列外界因素的影響，抗生素、病原體等會(huì)打破腸道菌群的平衡，進(jìn)而引起一系列相關(guān)病癥，包括各種胃腸道疾病、炎癥性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、代謝綜合征、肥胖等代謝系統(tǒng)疾病等。

近年來(lái)研究表明，特定的腸道菌群可通過(guò)免疫系統(tǒng)影響宿主的健康狀態(tài)，具有調(diào)節(jié)免疫、提高防御功能、抑制腫瘤形成、促進(jìn)正常的細(xì)胞代謝、促進(jìn)骨質(zhì)健康、抑制骨鈣流失、延緩衰老等作用，腸道菌群失衡引起的炎癥狀態(tài)、自身免疫改變可引起骨質(zhì)流失，骨形成減少。Ohlsson等研究表明，腸道菌群還具有促進(jìn)氨基酸、蛋白質(zhì)、骨代謝的作用，有利于蛋白質(zhì)的生物固氮能力、非蛋白的氮合成氨基酸能力、骨鈣的合成及延緩骨質(zhì)流失，提示腸道菌群與骨質(zhì)疏松的發(fā)生具有密切關(guān)系。本研究將綜述近年來(lái)腸道菌群與骨質(zhì)疏松、骨代謝方面的研究，為骨質(zhì)疏松的菌群治療、靶點(diǎn)研究奠定基礎(chǔ)。

1.?腸道菌群與免疫系統(tǒng)

腸道菌群是居住在機(jī)體腸道內(nèi)的一群共生細(xì)菌的總稱(chēng)，它自出生起就存在于機(jī)體體內(nèi)，被認(rèn)為是一個(gè)多細(xì)胞器官，并通過(guò)多種途徑影響著機(jī)體的免疫系統(tǒng)。前期研究表明，腸道菌群的結(jié)構(gòu)、種類(lèi)且易受到飲食、腸道感染、藥物的使用等各種外界因素的影響，隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，菌群結(jié)構(gòu)也不斷發(fā)生變化，動(dòng)態(tài)影響著宿主機(jī)體的免疫功能。Yatsunenko 等發(fā)現(xiàn)3 歲以上的兒童隨著脫離母乳喂養(yǎng)、與外界密切接觸等影響，機(jī)體免疫力迅速升高，腸道菌群的多樣性不斷與成年人趨于相似。隨著年齡的增長(zhǎng)，尤其是進(jìn)入老年期（>65歲）之后，機(jī)體免疫力逐漸下降，腸道菌群易受外界環(huán)境影響發(fā)生變化。Lahti等發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與宿主之間形成了一個(gè)穩(wěn)定的互利共生關(guān)系，宿主為腸道菌群提供適宜生存的環(huán)境及營(yíng)養(yǎng)，腸道菌群影響著宿主腸道內(nèi)分泌細(xì)胞、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道通透性以及免疫系統(tǒng)等的功能，以利于機(jī)體的正常運(yùn)作，保證宿主的健康，幫助宿主抵抗病原體的入侵。若當(dāng)外界環(huán)境急劇變化，例如飲食的改變、藥物的刺激等，可改變菌群的種類(lèi)與結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致病原體較易侵入機(jī)體，引起機(jī)體免疫力及抵抗力下降、代謝紊亂，菌群與宿主之間的平衡被打破，誘發(fā)胃腸道、糖尿病、代謝綜合征、濕疹、哮喘等免疫及代謝相關(guān)疾病的發(fā)生。Sjogren研究顯示腸道菌群的缺失（無(wú)菌小鼠）會(huì)引起脾臟中CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降。CD4+T與機(jī)體免疫、炎癥等密切相關(guān)，根據(jù)其細(xì)胞表型可分為T(mén)h1（IFNγ）、Th2（IL-4）及Th17（IL-17）。其中Th17可分泌促破骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵細(xì)胞因子TNF-α、RANKL等，參與骨質(zhì)的吸收過(guò)程，同時(shí)Th17的生長(zhǎng)發(fā)育受到腸道菌群的影響。

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2.?免疫系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是全球老年化的重要社會(huì)衛(wèi)生問(wèn)題，一般情況下骨細(xì)胞并不活躍，但是一直處于不斷新陳代謝的狀態(tài)，其中兩種骨細(xì)胞發(fā)揮著重要作用，一種是合成骨基質(zhì)的成骨細(xì)胞，另一種是吸收骨基質(zhì)的破骨細(xì)胞，二者主要分布于骨膜、骨皮質(zhì)、骨小梁當(dāng)中。成骨細(xì)胞起源于多能間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），破骨細(xì)胞則由骨髓單核細(xì)胞分化而來(lái)，單核細(xì)胞是巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的共同前提細(xì)胞。局部微環(huán)境的變化影響著單核細(xì)胞的分化方向，當(dāng)在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）的作用之下，可增加破骨細(xì)胞的增殖與存活，并提高細(xì)胞核因子κB的受體表達(dá)水平，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成。成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的相互作用，在多細(xì)胞單位中，可因成骨細(xì)胞的形成而重新合成骨，也可因破骨細(xì)胞的吸收而發(fā)生骨鈣量及骨質(zhì)的降低。

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關(guān)于免疫系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，Hwang發(fā)現(xiàn)由于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者自身免疫的降低，可引起T淋巴細(xì)胞釋放炎癥因子，導(dǎo)致骨量的降低，誘發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。另外絕經(jīng)后雌激素水平的降低，引發(fā)炎癥因子的釋放，刺激了大量破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，從而影響了骨轉(zhuǎn)化過(guò)程，誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Eriksson指出，當(dāng)血清中炎癥相關(guān)因子如超敏C反應(yīng)蛋白升高的時(shí)候，破骨細(xì)胞增多而成骨細(xì)胞減少，骨密度降低，骨吸收增高，因此促進(jìn)了骨質(zhì)疏松的形成。另外研究還發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、TNF-α、RANKL、OPG、CCL2等炎癥因子受腸道菌群的影響，同時(shí)TNF-α是參與骨吸收的關(guān)鍵因子，可促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，IL-1及TNF-α等表達(dá)水平的升高可導(dǎo)致絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，通過(guò)抑制IL-1及TNF-α的表達(dá)可提高成骨標(biāo)記物的表達(dá)水平，有助于延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Chung在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞缺乏大鼠中采用抗T細(xì)胞抗體治療，可預(yù)防骨量的丟失，因此若能夠控制T細(xì)胞的形成及釋放，可有望降低破骨的吸收作用，從而抑制由于骨轉(zhuǎn)換失衡而引起的骨質(zhì)疏松癥。

3.?腸道菌群與骨質(zhì)疏松

近年來(lái)，關(guān)于腸道菌群與骨質(zhì)疏松的研究已成為了骨科研究的熱點(diǎn)。McCabe研究指出腸道菌群可以通過(guò)釋放小分子物質(zhì)如雌激素類(lèi)似物、血清素等，免疫調(diào)節(jié)，影響鈣磷的吸收代謝3個(gè)方面對(duì)骨代謝進(jìn)行影響。Sj?gren發(fā)現(xiàn)腸道菌群缺乏的小鼠在股骨遠(yuǎn)端骨密度要比正常小鼠提高約40%，其機(jī)制可能與菌群缺乏小鼠破骨細(xì)胞較正常小鼠少，成骨細(xì)胞沒(méi)有太大差異，導(dǎo)致骨吸收減少、骨質(zhì)丟失減少有關(guān)。此外，無(wú)菌小鼠骨骼中的溶骨性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等表達(dá)水平明顯減少，因此無(wú)菌小鼠的破骨細(xì)胞減少亦可能是通過(guò)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。同樣，Li 等通過(guò)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)觀察到，無(wú)菌小鼠的破骨細(xì)胞相對(duì)較少，T細(xì)胞及破骨前提細(xì)胞形成也顯著減少，然而促進(jìn)骨形成的速度并未降低。他們的研究還指出，無(wú)菌小鼠飼養(yǎng)在無(wú)菌條件下，腸道菌群常處于平衡狀態(tài)，炎癥因子的表達(dá)少于非無(wú)菌小鼠，然而血鈣及血磷水平與非無(wú)菌小鼠無(wú)顯著性差異。以上研究表明，無(wú)菌環(huán)境下小鼠的骨量增加是由于缺乏腸道菌群作為抗原，使腸道內(nèi)炎癥因子表達(dá)下降，免疫調(diào)節(jié)因子IL-6、TNF-α等減少，骨骼中炎癥因子形成減少，破骨細(xì)胞作用減弱造成的，進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群與炎癥因子、免疫系統(tǒng)、破骨細(xì)胞減少及骨密度具有密切相關(guān)性。

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盡管動(dòng)物模型已證實(shí)了腸道菌群可增加炎癥反應(yīng)及加快絕經(jīng)后骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，但尚未有研究證實(shí)人類(lèi)腸道菌群與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，這表明骨質(zhì)疏松的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，但我們有理由相信。我們有理由相信，絕經(jīng)后雌激素水平下降，引起腸道菌群的失調(diào)，免疫調(diào)節(jié)失常，促進(jìn)炎癥因子釋放，骨質(zhì)流失加快，是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的最關(guān)鍵因素。

4.?骨質(zhì)疏松癥的腸道菌群治療

近年來(lái)關(guān)于調(diào)節(jié)腸道菌群改善骨代謝的研究有很多，如傳統(tǒng)的益生菌與益生元、運(yùn)動(dòng)、飲食、中藥、糞便移植等，但從研究的深度及豐度來(lái)講，主要還是集中于益生菌與益生元的研究，因此我們主要針對(duì)益生菌及益生元對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治進(jìn)行綜述。

4.1. 益生菌對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治

益生菌是一類(lèi)定植于機(jī)體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，對(duì)宿主有益的活性微生物，是能產(chǎn)生確切健康功效，改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物總稱(chēng)。我國(guó)目前的食用微生物菌群包括：植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、副干酪乳桿菌、雙歧桿菌屬、發(fā)酵乳桿菌、德式乳桿菌保加利亞乳桿菌亞種、嗜熱鏈球菌、卷曲乳桿菌、約氏乳桿菌、格氏乳桿菌、瑞士乳桿菌、唾液乳桿菌、羅伊氏乳桿菌等。研究表明，益生菌具有促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)成分在腸道內(nèi)消化、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、降低血清膽固醇、調(diào)節(jié)代謝、抗腫瘤等作用。隨著人們生活結(jié)構(gòu)的不斷改變，越來(lái)越多的益生菌被開(kāi)發(fā)利用，對(duì)維持機(jī)體的良好機(jī)能密不可分。除了食品之外，益生菌的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，牙膏、啤酒等越來(lái)越多的產(chǎn)品均添加益生菌。骨質(zhì)疏松的益生菌調(diào)節(jié)屬于新興的領(lǐng)域，研究益生菌如何改善骨代謝，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥已成為骨代謝學(xué)的研究熱點(diǎn)，也取得了一定進(jìn)展。

在家禽方面，Abdelqader等采用枯草芽孢桿菌喂養(yǎng)母雞，可提高產(chǎn)蛋性能及蛋殼硬度，明顯提高母雞骨骼密度及骨灰份含量；Mutus等用枯草芽孢桿菌及地衣形芽孢桿菌喂養(yǎng)母雞，可有效提高母雞的脛骨厚度；Sadeghi等還對(duì)腸炎沙門(mén)氏菌感染及未感染的雛雞喂食枯草芽孢桿菌并測(cè)定骨量，發(fā)現(xiàn)雛雞對(duì)枯草芽孢桿菌的調(diào)節(jié)較成年雞靈敏，但兩者均有效預(yù)防沙門(mén)氏菌感染導(dǎo)致的骨量減少，可見(jiàn)枯草芽孢桿菌的益生菌群可對(duì)家禽具有促進(jìn)骨骼健康的作用。

Britton等采用羅伊氏乳桿菌喂養(yǎng)去勢(shì)雌激素缺乏小鼠模型，對(duì)比未進(jìn)行益生菌干預(yù)的去勢(shì)小鼠，其皮質(zhì)骨的骨量明顯增加，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)模型小鼠的腸道菌群，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的影響，降低炎癥因子的表達(dá)水平，促進(jìn)骨鈣的吸收，成骨標(biāo)志物表達(dá)明顯提高有關(guān)，因此認(rèn)為益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)激素及免疫功能來(lái)改善骨質(zhì)代謝。McCabe研究發(fā)現(xiàn)[41]，羅伊氏乳桿菌能夠有效抑制人單核細(xì)胞系TNF-α的產(chǎn)生，通過(guò)刺激免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)從而減輕人類(lèi)腸道炎癥的作用，有助于改善骨代謝功能，對(duì)于雄性大鼠的骨密度、骨小梁、骨皮質(zhì)等均有所改善，而對(duì)雌性小鼠其作用并不明顯，因此可認(rèn)為羅伊氏乳桿菌調(diào)節(jié)骨質(zhì)的作用可能與性別有關(guān)。由此表明，在雌激素缺乏的情況下，羅伊氏乳桿菌能夠通過(guò)免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)骨骼的健康，破骨細(xì)胞生成明顯減少，顯著減少骨鈣的丟失，促進(jìn)成骨標(biāo)記物的表達(dá)，具有防治骨質(zhì)疏松癥的作用。

4.2. 益生元對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療

益生元是一類(lèi)不易消化的食品配料，主要包括非消化寡糖，如異麥芽低聚糖、菊粉、低聚果糖、大豆低聚糖、乳果糖、焦糊精等，能夠選擇性促進(jìn)腸道內(nèi)的一種或多種菌群的生長(zhǎng)，被腸道菌群所利用，促進(jìn)宿主的健康。益生元可通過(guò)刺激利用糖類(lèi)細(xì)菌的活性，從而促進(jìn)有機(jī)酸釋放，從而降低腸道的pH值，使腸道處于抗菌環(huán)境，抑制病原菌的生長(zhǎng)與繁殖。天然存在的益生元主要為高纖維的食物，包括蔬菜、水果及谷類(lèi)，目前益生元產(chǎn)品已經(jīng)被應(yīng)用于食品添加及日常保健產(chǎn)品當(dāng)中。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)益生元具有促進(jìn)礦物質(zhì)吸收的作用，能夠增加骨的礦化作用，增強(qiáng)骨密度，并且可促進(jìn)礦物質(zhì)元素的吸收。García-Vieyra[44]采用益生元治療去勢(shì)小鼠，其骨鈣含量高于假手術(shù)組。Weaver指出，含低聚半乳糖的益生元產(chǎn)品可增加大鼠腸道雙歧桿菌的含量，進(jìn)而提高大鼠骨量?？诜途郯肴樘?周的青少年女性可明顯提高腸道雙歧桿菌的比例及鈣的吸收，這與以小鼠為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是一致的。另外Abrams等還發(fā)現(xiàn)，口服菊粉型果聚糖的青少年，骨鈣要明顯增高，由于處于骨骼快速生長(zhǎng)狀態(tài)，其免疫相關(guān)作用還有待進(jìn)一步探討。

盡管益生菌與益生元調(diào)節(jié)骨代謝的研究已表現(xiàn)出良好勢(shì)頭，但技術(shù)上仍未取得突破性進(jìn)展，隨著焦磷酸測(cè)序分析、基因芯片分析、宏基因組測(cè)序分析等技術(shù)的發(fā)展，相信未來(lái)通過(guò)腸道菌群調(diào)節(jié)骨代謝，預(yù)防骨質(zhì)疏松、減少骨折并發(fā)癥等骨科疑難問(wèn)題將有望得到解決。

5.?結(jié)論與展望

越來(lái)越多的研究證實(shí)，腸道菌群可以調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝、免疫、炎癥狀態(tài)。同時(shí)，可作為骨代謝一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，影響破骨細(xì)胞的生成，發(fā)揮對(duì)骨質(zhì)的調(diào)控作用。圍繞腸道菌群炎癥因子及激素相關(guān)調(diào)節(jié)的研究表明，抗炎因子可以降低骨吸收的作用，從而防治骨質(zhì)流失。不斷涌現(xiàn)的益生菌、益生元調(diào)節(jié)骨代謝研究發(fā)現(xiàn)，腸道有益菌群的增加可促進(jìn)骨量的增加，改善骨質(zhì)疏松癥狀，因此可作為治療骨質(zhì)疏松的靶點(diǎn)進(jìn)行深入探討，但是相關(guān)腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥治療的研究還處于起步階段，還需要大量研究以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。

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